蒙特卡洛模拟评价头孢哌酮舒巴坦钠延长输注治疗鲍曼不动杆菌血流感染给药方案

邓贵新,刘 峰

0 引言

鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)属于非发酵革兰阴性杆菌,为不动杆菌类的代表菌,易在人体皮肤、胃肠道、呼吸道及医院环境定植,是条件致病菌,当患者免疫功能低下时,该菌会成为致病菌。近年来,随着免疫抑制剂、激素的使用,侵入性操作的增加以及广谱抗菌药物的应用,鲍曼不动杆菌的分离率、感染率及耐药率明显上升,其引起的血流感染亦呈不断上升趋势,鲍曼不动杆菌引起的血流感染由2020年的2.4%上升至2021年的2.8%[1-2]。鲍曼不动杆菌血流感染时,临床可选择的抗菌药物非常有限,鲍曼不动杆菌血流感染已成为全球性的公共卫生问题。

头孢哌酮舒巴坦钠为第三代头孢菌素头孢哌酮和舒巴坦组成的复合制剂,对鲍曼不动杆菌具有良好的抗菌作用。舒巴坦在体外与头孢哌酮联合对不动杆菌存在协同抗菌活性,因此,《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》将头孢哌酮舒巴坦钠作为治疗鲍曼不动杆菌感染的一线药物[3]。头孢哌酮舒巴坦钠属于时间依赖性抗菌药物,预测头孢哌酮舒巴坦钠抗菌治疗效果的PK/PD靶指数是其游离的血药浓度水平维持在目标菌株最低抑菌浓度(Minimum inhibitory concentration,MIC)之上的时间(即%fT>MIC)占给药间期的百分比[4]。根据《抗菌药物药代动力学药效学理论临床应用专家共识》[5],血流感染时,时间依赖性抗菌药物在给予充分剂量的基础上可延长输注时间来提高%fT>MIC,以提高临床疗效;同时也提出,可根据蒙特卡洛模拟(Monte Carlo simulation,MCS)来评价临床抗菌药物给药方案,以克服单点估计法中存在的药代动力学(Pharmacokinetics,PK)和药效学(Pharmacodynamics,PD)数据均为单点估计值,而未考虑PK参数个体间和个体内的变异及细菌MIC分布情况的缺陷。为此,本文基于医院2022年院内鲍曼不动杆菌血流感染对头孢哌酮舒巴坦钠的耐药性数据,利用MCS法探讨不同输注时间及不同给药方案在不同MIC值下对头孢哌酮舒巴坦钠暴露的影响,以抗菌药物的PK/PD靶指数为目标值,达标概率(Probability of target attainment,PTA)和累积反应分数(Cumulative fraction of response,CFR)作为效应指标,根据PK/PD效应值评价和优化头孢哌酮舒巴坦钠延长输注治疗院内鲍曼不动杆菌血流感染给药方案,为临床制定头孢哌酮舒巴坦钠延长输注治疗院内鲍曼不动杆菌血流感染给药方案提供参考。

1 材料与方法

1.1 MIC分布 根据院内耐药性监测报告,在去除同一患者重复分离菌株及污染菌株后,2022年全院共检出34株鲍曼不动杆菌血液标本。采用VITEK2仪器微量肉汤稀释法药敏试验数据,根据2022年美国临床实验室标准化协会(Clinical Laboratory Standards Institute,CLSI)的解释标准,判断抗菌药物敏感(S,MIC≤16 μg/ml)、中介(I,32 μg/ml≤MIC≤64 μg/ml)和耐药(R,MIC≥128 μg/ml),收集鲍曼不动杆菌对头孢哌酮舒巴坦钠的敏感率、中介率、耐药率数据。2022年我院鲍曼不动杆菌血流感染对头孢哌酮舒巴坦钠的耐药性情况见表1。对表1耐药数据按照离散均匀分布进行计算,鲍曼不动杆菌血流感染对头孢哌酮舒巴坦钠的MIC值分布频率见表2。

表1 血流感染鲍曼不动杆菌敏感性结果分布情况

表2 血流感染鲍曼不动杆菌MIC值分布情况

1.2 给药方案 根据药品说明书、《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》[3]、文献报道[6-7]和院内常用给药方案,以及头孢哌酮舒巴坦钠的稳定性研究文献[8],对头孢哌酮舒巴坦钠(1∶1)4种给药方案(2 g q8h、2 g q6h、3 g q8h、3 g q6h)的5种输注时间(0.5 h、1 h、2 h、3 h、4 h)进行考察。

1.3 头孢哌酮舒巴坦钠PK参数 头孢哌酮舒巴坦钠中,发挥抗鲍曼不动杆菌作用的是舒巴坦,因此,模拟参数来源于已发表文献的舒巴坦PK参数[9],其中f=0.62,CLt=(267±49)ml/min,Vd=(18.0±1.0)L。

1.4 PK/PD效应靶标及数学模型 头孢哌酮舒巴坦钠的PK/PD靶指数为%fT>MIC,一般认为接近最大杀菌效果所需的%fT>MIC目标为给药间隔的60%[10],因此,以舒巴坦%fT>MIC>60%为靶标,采用基于一室模型的%fT>MIC的静滴公式[11],即%fT>MIC={Tinf-[ln(R0/CL)/(R0/CL-MIC)]×Vd/CL+ln[(R0/CL-R0/CL×e(-CL/Vd×Tinf))/MIC]×Vd/CL}×100/DI。式中,f为游离分数,ln为自然对数,Tinf为输注时间,R0为零级输注速率,R0=(dose×f/Tinf),dose为24 h给药剂量(以舒巴坦计算),CLt为每小时总清除率,Vd为表观分布容积,e为自然常数,DI为给药间隔。

1.5 MCS模拟 采用Oracle Crystal Ball软件(V11.1.2.1.000)对头孢哌酮舒巴坦钠各给药方案和不同输注时间进行MCS。本研究设置10 000次的运行次数,置信区间设置为95%。假设药动学参数Vd和CLt服从对数正态分布,MIC服从自定义分布,计算鲍曼不动杆菌某一特定MIC值下的PTA,以PTA>90%确定目标性治疗理想给药方案[12];根据鲍曼不动杆菌的MIC值分布频率,计算各给药方案和不同输注时间治疗鲍曼不动杆菌血流感染目标靶值的CFR,以CFR>90%确定经验性治疗理想给药方案[12]。

1.6 敏感性分析 再次假设药动学参数Vd和CLt服从对数正态分布,MIC服从自定义分布,Tinf服从[0.5,4]h的均匀分布,对头孢哌酮舒巴坦钠4种给药方案在既定的MIC分布频率下进行MCS,并对模拟的PK参数Vd和CLt、PD参数MIC值以及输注时间Tinf进行敏感性分析,通过敏感性分析,确定影响头孢哌酮舒巴坦钠PK/PD效应的主要影响因素[13]。

2 结果

2.1 不同给药方案和输注时间对于鲍曼不动杆菌血流感染的目标治疗 头孢哌酮舒巴坦钠不同给药方案和不同输注时间下在特定MIC值的PTA详见表3,其PTA趋势图见图1～图4。结果显示,对于2 g(q8h)给药方案常规输注0.5 h和1 h,以及3 g(q8h)给药方案常规输注0.5 h条件下,对所有MIC值,其PTA均<90%。2 g(q8h)和3 g(q8h)给药方案中,即使延长输注时间至4 h,当MIC分别≥8 μg/ml和≥16 μg/ml时,其PTA均<90%。2 g(q6h)给药方案中,在MIC≤2 μg/ml和≤4 μg/ml时,输注时间分别为0.5 h和1 h能满足PTA>90%的PK/PD达标概率;当MIC≤8 μg/ml时,输注时间2 h和3 h给药方案的PTA均可达到90%以上;当MIC=16 μg/ml时,输注时间4 h的PTA为98.04%,可达到PTA>90%的目标。3 g(q6h)给药方案中,输注时间0.5 h和1 h在MIC≤4 μg/ml时,均能满足PTA>90%的PK/PD达标概率;当MIC≤8 μg/ml时,输注时间2 h能获得>90%的PTA;当MIC≤16 μg/ml时,输注时间3 h和4 h均能满足PTA>90%。当MIC≥32 μg/ml时,不管何种给药方案和输注时间,其PTA均<90%,即不能达到预期的药效学目标。

图1 2 g(q8h)给药方案在不同输注时间下PTA趋势图

表3 各模拟给药方案在不同输注时间下对不同MIC值的PTA(%)

2.2 不同给药方案和输注时间对于鲍曼不动杆菌血流感染的经验治疗 头孢哌酮舒巴坦钠不同给药方案在不同输注时间治疗院内鲍曼不动杆菌血流感染的CFR结果详见表4。从表4可知,对于同一给药方案,延长输注时间,CFR值增加;输注时间相同条件下,增加给药剂量或者增加给药频次,CFR值亦增加,但即使给药剂量和给药频次增至3 g(q6h),输注时间延长至4 h,其CFR值亦只有68.65%,远小于90%的药效学目标。

表4 各给药方案不同输注时间治疗鲍曼不动杆菌血流感染的CFR

2.3 影响PK/PD效应的敏感因素分析 头孢哌酮舒巴坦钠不同给药方案下Vd、CLt、MIC和Tinf对CFR的敏感因素分析结果详见表5,从表5可知,MIC值的敏感率范围为-71.1%～-68.8%,Tinf敏感率范围为17.3%～22.0%,CLt敏感率范围为-12.7%～-6.7%,Vd敏感率范围为0.1%～1.7%。

表5 各给药方案治疗鲍曼不动杆菌血流感染的敏感因素分析

3 讨论

从表3可知,在同一输注时间和同一MIC值,通过减少头孢哌酮舒巴坦钠单次给药剂量,增加给药频次,在较低日剂量条件下,反而可获得更好的临床疗效,如MIC为2 μg/ml和输注时间为0.5 h条件下,3 g(q8h)和2 g(q6h)给药方案的PTA分别为68.39%和97.36%,表明2 g(q6h)给药方案虽然日剂量小于3 g(q8h)给药方案,但临床疗效却优于3 g(q8h)给药方案;而在同一给药方案中,延长输注时间,其PTA亦增加,这体现了时间依赖性抗菌药物的特点:通过增加给药频次或延长输注时间均可获得较好的效果[14-15]。从图1可知,通过延长输注时间,虽然可提高鲍曼不动杆菌血流感染的抗菌效果,但对于2 g(q8h)给药方案,头孢哌酮舒巴坦钠存在一个MIC临界值,使得MIC低于该临界值时,可通过延长输注时间满足PTA>90%,而当MIC高于该临界值时,即使延长输注时间至4 h,其PTA也迅速向<90%发生转折。如:当MIC为4 μg/ml,延长输注时间至4 h时,其PTA为99.73%,而当MIC为8 μg/ml时,其PTA降为74.67%,因此,2 g(q8h)给药方案的MIC临界值是4 μg/ml。结果表明,当MIC≤4 μg/ml时,可通过延长输注时间获得PTA>90%的达标概率;而当MIC>4 μg/ml时,延长输注时间虽然能够提高PTA,但想获得PTA>90%的药效学目标,还需要考虑增加给药剂量或给药频次。同样,从图2可知,3 g(q8h) 给药方案的MIC临界值为8 μg/ml,而从图3和图4可知,2 g(q6h)和3 g(q6h)2种给药方案的MIC临界值均为16 μg/ml,表明当鲍曼不动杆菌对头孢哌酮舒巴坦钠敏感,且MIC值处于临界高值,即MIC为16 μg/ml时,可选用日剂量较小的2 g(q6h)给药方案,延长输注时间至4 h即能达到PTA>90%的药效学目标。但当鲍曼不动杆菌对头孢哌酮舒巴坦钠中介,即MIC为32 μg/ml时,即使采用3 g(q6h)给药方案,已超出说明书推荐的舒巴坦最大日剂量6 g,且延长输注时间至4 h,其PTA由2 g(q6h)给药方案的0.9%升至67.69%,但PTA仍<90%。如要达到PTA>90%目标值,需考虑增加舒巴坦剂量。虽然国外对于多重耐药鲍曼不动杆菌、泛耐药鲍曼不动杆菌推荐舒巴坦日剂量为8 g,但高剂量高频次给药往往会增加药物不良反应[16],临床中仍需在安全性和有效性中权衡利弊关系。

图2 3 g(q8h)给药方案在不同输注时间下PTA趋势图

图3 2 g(q6h)给药方案在不同输注时间下PTA趋势图

图4 3 g(q6h)给药方案在不同输注时间下PTA趋势图

MCS结果表明,当MIC≤4 μg/ml时,有多种给药方式可使PTA>90%。如3 g(q6h)给药方案在常规输注时间,2 g(q6h)给药方案延长输注时间至1 h,3 g(q8h)给药方案延长输注时间至3 h,2 g(q8h)给药方案延长输注时间至4 h,均可获得理想的PK/PD效应。而当分离菌株MIC值处于敏感且较高值,即MIC为8 μg/ml时,4种给药方案在常规输注时间下已无法使PTA>90%,只有较高日剂量的给药方案(3 g,q8h)延长输注时间至4 h,或2 g (q6h)和3 g (q6h)2种给药方案延长输注时间至2 h及以上才能使PTA>90%;而当MIC值处于敏感且临界高值,即MIC为16 μg/ml时,只有2 g (q6h)和3 g (q6h)2种给药方案需延长输注时间至3 h及以上才能获得理想的PK/PD效应。结果提示,当分离菌株敏感且MIC值较小时,头孢哌酮舒巴坦钠传统输注给药和延长输注给药均能达到很好的疗效,当分离菌株敏感但MIC处于高值或临界高值,在常规输注时间头孢哌酮舒巴坦钠已达或超过说明书最大日剂量仍不能取得较好的药效学条件下,延长输注时间仍能发挥药效,达到临床杀菌效果。因此,延长输注给药方案在药敏处于敏感且高值或临界高值时才有显著性优势,取得的获益更大,表明药敏试验中的MIC值对制订合理的给药方案非常重要。从表5的敏感因素分析亦可知,MIC值敏感率为-71.1%～-68.8%,是影响头孢哌酮舒巴坦钠治疗鲍曼不动杆菌血流感染的最主要因素,远高于Vd、CL和Tinf,而且呈负相关,即MIC值越大,效果越差。而第二影响因素是Tinf,敏感率为17.3%～22.0%,且呈正相关,即输注时间越长,获得的PK/PD效应越好,但对于每种给药方案,当MIC值大于临界值时,延长输注并不能显著增加PK/PD靶值,反映了延长输注给药获得的PK/PD增效对分离菌株MIC值具有一定的选择性,临床个体化用药应结合药敏试验,选择合理的给药剂量、频次和输注时间。

CFR可根据一段时间内菌株群体的MIC分布频率计算而得,可预测在获知具体MIC值之前经验性治疗的效果,因此反映的是菌株群体的治疗效果[17]。从表4可知,同种给药方案条件下,随着输注时间的延长,均能获得较常规输注时间更高的CFR,但4种给药方案在所有输注时间内,CFR均<90%,表明所有给药方案和输注时间均不能达到满意的治疗效果,提示对于整体鲍曼不动杆菌血流感染(并非具体鲍曼不动杆菌菌株),采用延长输注经验性治疗来增加头孢哌酮舒巴坦钠抗鲍曼不动杆菌血流感染的效果非常有限。究其原因可能为每种给药方案均存在一个MIC临界值,而该临界值内均为敏感菌株,对于中介或耐药菌株,延长输注反而因降低了血药谷浓度不利于增加PK/PD的暴露。临床中应考虑联合用药来取得更好的治疗效果,这与李欢等[18]的研究一致,亦和《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》[6]中的意见一致。

本研究利用MCS评价了头孢哌酮舒巴坦钠延长输注治疗院内鲍曼不动杆菌血流感染的适宜性,在现有耐药形势严峻的情况下,延长输注为抗鲍曼不动杆菌血流感染治疗提供了不同的选择。鉴于病原菌MIC值对制定方案的重要性,临床实践中应尽可能地采用本地区的耐药监测报告来进行MCS,及时调整抗感染治疗方案。尽管本文从理论上为临床制定头孢哌酮舒巴坦钠治疗鲍曼不动杆菌血流感染提供了参考,但还需基于真实世界的临床实测数据对MCS结果进行验证,以进一步优化推荐的给药方案[19-20]。

综上,头孢哌酮舒巴坦钠延长输注治疗鲍曼不动杆菌血流感染所获得的PK/PD增效对MIC值具有一定选择性,对处于敏感高值或临界高值的菌株更适合延长输注,采用延长输注经验性治疗鲍曼不动杆菌血流感染可能面临治疗的失败,联合用药经验性治疗更有意义。临床应重视耐药性监测报告和细菌培养结果,从而制定更加合理的经验性和个体化给药方案。