基于“态靶辨证”探析熊辉教授运用蠲痹历节清方治疗痛风性关节炎的辨治思路

杨 雷，熊 辉*，陆小龙*，伍搏宇，陈 培，简功辉，齐新宇，罗志强，卢承印，舒 杨

1.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙410007；2.湖南中医药大学，湖南 长沙410208

痛风性关节炎（gouty arthritis, GA）是一种由于机体嘌呤代谢紊乱、血尿酸持续升高形成高尿酸血症后，单钠尿酸盐结晶并沉积关节周围，诱发局部炎性反应和组织破坏的代谢性关节疾病[1]。其急性发作常表现为关节的红、肿、热、痛，严重影响患者的生活质量[2]。 GA 属于中医学“痹病”“历节”范畴，其病机为脾气亏虚、湿热瘀阻，以健脾除湿、清利浊热、活血通络止痛为主要治则[3]。 中医药以“整体观念”“辨证论治”防治GA，疗效显著。 然而，现代人在解除病痛的同时，更注重理化的变化，既要看到症状消除，又要看到实验室指标（如尿酸、炎症因子等）控制在正常范围，这就对现在中医从业者提出了更高的要求。因此，如何将中医学的辨证论治与现代医学注重量化指标的诊疗模型进行结合，是我们亟待解决的问题。

仝小林院士率先提出以“态靶辨证”为核心的中医辨治理论新体系，即宏观调态与微观打靶相结的诊疗模型，这种诊疗模式，既传承了中医学的“调态理论”，又吸纳了现代科学对疾病的认识和药理研究成果，是对中医理论“理-法-方-药-量”的创新[4]。 熊辉教授从事临床、科研工作40 余年，以“态靶辨证”为指导，运用蠲痹历节清方调整GA 患者失衡之态，打击核心病理变化及临床症状之靶，疗效显著。

1 GA 的病因病机

1.1 GA 的现代医学认识

GA 被冠为疼痛之首，其痛来去如风也，是一种自限性疾病[5]。 临床上，常分为无症状性高尿酸血症期、急性发作期、临界期以及慢性GA 和痛风石期。尿酸是外源性和内源性嘌呤代谢终产物，与肝肾功能、饮食密切相关。 机体尿酸的排泄2/3 经肾脏代谢，1/3 则通过胃肠道排出。一般而言，当机体的尿酸浓度达到一定阈值7.0 mg/dL(420 μmol/L）时，将促进机体关节内尿酸钠盐（monosodium urate, MSU）晶体的沉积，沉积的晶体通过膜受体被先天免疫系统识别为异物，诱导产生多种炎症趋化因子和活化因子，最终导致受累关节的红肿热痛，诱导GA 急性发作[6]。此外，清除病原体是抵抗感染的防御机制，当嗜中性粒细胞在关节组织中聚集、浸润及活化吞噬MSU 晶体后，MSU 晶体会随细胞膜的溶解而释放，危险信号将持续存在，进一步加剧炎症反应，最终出现急性GA 的典型症状[7]。 反复发作的GA 则形成痛风石并发慢性GA，痛风石是由纤维血管壳和更深层的蛋白质电晕组成的有组织的结构，由先天和获得性免疫系统的细胞和MSU 晶体核组成[8]。 随着痛风石的发展，尿酸盐逐渐沉积，引发关节及组织不断被破坏进而导致严重的功能丧失，大大降低患者的生活质量。

1.2 GA 的中医学病因病机

中医学对GA 认识较早，其病名首次记载于《张氏医通·痛风》，曰“独活，微温，无毒。主治诸贼风，百节痛风无久新者”。 《灵枢·贼风》谓之“贼风”，曰“贼风邪气之伤人也，令人病焉，今有不离屏蔽,不出室穴之中，卒然病者”。《素问·痹论》谓之“痹”，所谓“风寒湿三气，合而为痹”。 《金匮要略·中风历节病脉证并治》名曰“历节”，描述为“诸肢节疼痛，身体魁赢，脚肿如脱，头眩短气，温温欲吐”。 《外台秘要·卷十三·白虎方》将其命名为“白虎历节”，曰“论白虎病者，大都是风寒暑湿之毒，因虚所致，将摄失理，受此风邪，经脉结滞，血气不行，蓄于骨节之间，或在四肢，肉色不变，其疾昼静而夜发，发即彻髓酸疼，乍歇，其病如虎之啮，故名曰白虎之病也”。国内学者对GA 证型的研究结果显示，湿热蕴结证为临床主要证型，而清热利湿是主要治法[9-10]。因此，其病因多为过食膏粱厚味，致脾失运化、肾失分泌清浊之功，湿热浊毒内生；或为禀赋不足，外感风、寒、湿之邪，日久郁而化热、凝滞为痰，阻滞经络；或为脾气不足，内生湿热毒，充斥血脉，流注骨节，痹阻经络，血脉不通，不通则痛，其病位初为血脉，继而经络、骨节、肌肤、脏腑，其证为脾气不足、湿热壅盛、脉络痹阻。《素问·生气通天论》指出：“膏粱之变，足生大疔。 ”六腑以通为用，饮食物入于六腑，脾虚不运，腐熟消化不及，久而化热熏蒸脏腑肌肉，脏腑积热，湿热毒邪流注关节、肌肉、骨骼，气血运行不畅而成痹痛，即为GA。

2 “态靶因果”辨治方略在GA 的运用

中医学宏观的“态”“证”与微观的“标”“靶”在临床中如何连接，成为现代中医辨治模式发展中的关键问题[11]。 在此基础上，仝小林院士基于多年临床实践探索，提出“态靶因果”辨治方略。 所谓的“态”，就是机体的平衡被打破，呈现出各种病“态”（如热态、寒态、湿态、燥态、虚态、瘀态等），可见“态”是在中医学“证”的基础上演化而来，但“态”较证候更为宽泛，它是以西医疾病为对象，动态地、连续地探索疾病各个阶段的核心病机，在此基础上辨证分型。 而“靶”是在辨证基础上结合现代药理学研究成果，寻找针对临床指标的靶方靶药。 在此基础上，熊辉教授根据多年临床实践，认为GA 属于湿态、热态、虚态和瘀态相互夹杂之态。 GA 患者临床表现以超重肥胖多见，多有面色潮红、口干、口臭、舌红、苔黄腻、脉洪数有力，日常过食醇酒厚味、膏粱辛辣之物，呈现一片“湿”“热”态。 此外，患者多有“脾虚”之状，如大便不成型、便溏等，在关节局部，出现红肿、充血等“瘀”态。 审其因果，以脾虚不运、饮食肥甘厚味为因，以湿热壅盛、脉络痹阻（关节肿痛）为果，以肥胖、尿酸、血沉、C 反应蛋白等升高为症靶及指标。 治疗以健脾、清热、利湿为治疗大方向进行调态，再配合辛、苦、咸之物利水渗湿、活血通络专攻打靶。 同时，调畅情志、节制饮食、增加运动，从因防果，态靶同调，因果兼顾。

3 基于“态靶辨证”分析蠲痹历节清方对GA的作用

3.1 蠲痹历节清方药物组成

根据GA 虚实夹杂的特征，其治疗应以虚实兼顾、标本同治为基本原则。 蠲痹历节清方汇聚名医名家名方，由明代虞抟《医学正传》中三妙丸及金代张元素《医学启源》中当归拈痛汤加减化裁而得，体现了“清利湿热、通利关节”的治法特点。 “蠲”字有除去、驱出、疏通之意，“蠲痹”“历节清”即取意从病因、病症的全方位驱除GA 病邪，达到标本兼治的目的。 该方由苍术、黄柏、黄芩、土茯苓、茵陈、防己、泽泻、白术、当归、甘草组成。 方中以二妙散之苍术、黄柏为君药，苍术芳香而燥，黄柏清下焦湿热，二者相合，为清热燥湿经典组合，具有健脾、清热、利湿之功；黄芩、土茯苓、茵陈共为臣药，奏除湿浊、强筋骨、利关节之功效；加当归取其活血散瘀之功效，使气血各有所归，祛瘀生新，血脉通畅而止痹痛；佐以防己、泽泻利水渗湿泄热，白术健脾燥湿；以甘草为使药，调和诸药。 诸药合用，专攻GA“湿热瘀滞”病机，旨在解决“虚、湿、热、瘀”的中医证候病理状态，起到清利湿热、通利关节之功效。

3.2 蠲痹历节清方调GA“脾气亏虚，湿热瘀滞”之“病态”

典型的GA 发作特点是起病急骤，有时甚至呈暴发性，通常第一次发作在夜间，受累关节剧烈疼痛和肿胀，以第一跖趾关节多见，其次为踝、手、腕、膝、肘及足部其他关节，昼轻夜重，受累关节及其周围软组织红肿、发热、压痛及活动受限，局部接触时疼痛加重，严重者下肢活动受限，可伴有身热、口渴、小便黄赤、大便干结等症状，舌质红，舌苔黄腻，脉濡数或滑数。 随着发作次数增多，MSU 沉积关节内外和其他软组织，可出现局部肿胀、关节僵硬，严重者会出现关节畸形。 熊辉教授认为“湿热瘀滞”是GA 的主要病机，现代人的饮食结构发生显著改变，过食肥甘厚味或嗜酒过度，致使膏粱积聚，肝、肺、脾、肾、三焦、膀胱等脏腑功能失调而致病。 湿属阴晦之邪，本性趋下，流注于足太阴脾经，侵犯足大趾和第一跖趾关节，湿毒久浸，深入血分，湿血壅经，痰瘀搏结，结聚为痛风结节。若湿毒浸淫，留滞于骨，毒灼精髓，骨失所养，可见筋骨损蚀或畸形等。 湿邪重浊黏腻，蓄久化热，热盛化毒，流注于关节经络，则演化为热毒。 正如《圣济总录·卷第三十·伤寒门》曰：“热毒之气，客于脏腑，邪结在里，循经而出，注于四肢，故令人手足烦热赤肿疼痛也。”此外，痰凝、湿滞等病理产物堆积，相互影响，相互因果，日久不散，蕴而化毒，久毒不去，积而成瘀，最终瘀毒形成，迁延致病。究其缘由，熊辉教授认为GA 的本质是脾虚：一方面，人们饮食不节，过食肥甘厚味，致使膏粱积聚，损伤脾气；另一方面，“脾主四肢肌肉”，劳作无常，夜不眠，日不作，缺乏运动，则脾气不振，使脾虚加重。 因此，GA 的病态有“虚态”“热态”“湿态”“瘀态”等不同表现，本虚标实、虚实夹杂是本病的病理特点，可从整体上把握GA 为“脾气亏虚、湿热瘀滞”之态。

针对GA 的“脾气亏虚、湿热瘀滞”之态，使用蠲痹历节清方。 方中苍术味辛、苦，性温，归脾、胃、肝经，能燥湿健脾，黄柏味苦，性寒，归肾、膀胱经，能清热燥湿，两者相配一温一寒，一升一降，入中焦健化水湿而不燥，入下焦清化湿热而不助寒；黄芩味苦，性寒，归肺、胆、脾、大肠、小肠经，既能清热燥湿，又能泻火解毒，土茯苓味甘、淡，性平，能解毒、除湿、通利关节，《本草正义·卷之五》言其“利湿去热，能入络，搜剔湿热之蕴毒”，茵陈味苦、辛，性微寒，归脾、胃、肝、胆经，能清利湿热，三者相配，上可清热燥湿，中可健脾祛湿，下可渗水利湿，共起清热、利湿、强筋、祛痹之效，调理“湿”“热”之态；防己味辛、苦，性寒，归膀胱、肺经，既能健脾利湿，又能泄热活血，《本草再新·卷五草部·蔓草类》言其“利湿，除风，解火，破血”，《医林纂要·卷二》言其“泻心，坚肾，燥脾湿”，泽泻味甘、淡，性寒，归肾、膀胱经，能泄相火而长于利水，使火泻则水行，行水则火降矣，水火二义，并行不悖，白术味苦、甘，性温，归脾胃之经，是健脾燥湿之上品，《本草汇言·卷一草部》言“白术，乃扶植脾胃，散湿除痹，消食除痞之要药也。脾虚不健，术能补之，胃虚不纳，术能助之”；佐以当归、甘草祛瘀生新，通畅血脉。 诸药共奏补益脾气、清热祛湿、散瘀通络之效，契合“态靶辨证”整体调态的思路，既可调理脾气亏虚之本，又可治疗湿热瘀滞之标。

3.3 蠲痹历节清方打GA“浊毒内伏”之“靶标”

GA 之“靶”主要体现在关节红肿热痛、屈伸困难、身热、口渴、小便黄赤、腹泻、大便干结等之“症靶”，以及高血尿酸、红细胞沉降率（简称血沉）加快、炎症因子增高等之“标靶”。 熊辉教授认为GA 既有高尿酸血症主要“标靶”升高，又通常伴有高血脂、高血糖、高血压等诱发因素，这些患者通常过食肥甘厚味，造成脂质、糖类、蛋白、微量元素、尿酸等在身体蓄积，从而产生病态，而这些病态产物又可归属中医学的“浊邪”，“浊邪”在体内蓄积日久转化“浊毒”，形成一种具有秽浊、黏滞、胶着特性的毒邪。 因此，临床辨证GA 应明确其处于“脾气亏虚，湿热瘀滞”之态，重视其“症靶”，又要消除“浊毒内伏”产生的“标靶”。 而蠲痹历节清方组方精炼，众多药物不仅可以“调态”，而且可以“打靶”，属于“态靶同调”之方。 临床研究显示，蠲痹历节清方可以降低GA 的疼痛评分和关节红肿热痛，改善身热、口渴、小便黄赤，提高关节活动度等“症靶”[12-13]，其作用机制与降低尿酸、血沉、C 反应蛋白及炎症因子[肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）、 白介素-1β （interleukin-1β,IL-1β）、白介素-6（interleukin-6, IL-6）]相关[14-15]。现代研究表明，蠲痹历节清方及组成药物可以通过降低尿酸、炎症反应、氧化应激以及免疫调节等方面对GA 产生治疗作用[16-18]。

在“打靶”方面，通过分析发现，方中黄柏及其活性成分具有抗炎、镇痛、降尿酸、抗痛风等作用[19]，黄柏生品及盐制品均可降低肝脏黄嘌呤氧化酶活性，抑制尿酸产生，使得高尿酸大鼠血清尿酸水平下降[20]，小檗碱为黄柏主要活性成分，有抗炎、镇痛作用，也能显著降低高尿酸模型小鼠血清尿酸水平[21]，通过抑制肾脏组织中葡萄糖转运蛋白9、MSU 阴离子转运蛋白1 的水平达到促进尿酸排泄的作用[22]。此外，黄柏及其活性成分还可以通过抗炎及抗氧化应激[23]、调节肠道菌群[24]、调节嘌呤代谢[25]和肾脏保护[26]等多方面进行“打靶”治疗GA。 苍术是临床上健脾除湿气的要药，现代研究表明苍术有保护肠道、促进肠道运动、抗腹泻和抗炎的功效[27]，可以有效针对GA 患者的“腹泻”“胃肠不适”“大便黏腻”等“症靶”进行治疗，并且其总提取液、挥发油和水煎液均能极显著降低模型小鼠的尿酸水平[28]。 苍术与黄柏配伍在1∶2应用时，能够协同降低高尿酸血症大鼠尿素氮、黄嘌呤氧化酶水平，并可促进尿酸排泄[29]。 黄芩可清热燥湿，可以通过抗炎、镇痛、抗凝血、抗血栓形成、免疫调节等作用[30]，对GA 出现的关节红肿热痛、身热、小便黄赤等“症靶”进行治疗，其有效成分可以抑制NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3）的表达，减少炎症因子TNF-α、IL-1β 和IL-18的分泌，治疗GA 的炎症反应[31-32]。 土茯苓有除湿、解毒、通利关节的作用，土茯苓及其有效成分有降低尿酸、增加尿酸排泄、改善人体循环系统的功能[33]，还有提高疼痛的阈值、抑制T 淋巴细胞的功能，抑制NLRP3炎性体轴活化，通过减少下游炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α 的表达以及保护肝肾等多方面，对GA 的“症靶”和“标靶”进行治疗[34]。 茵陈有调节血糖血脂、降低尿酸的作用[35-36]，可以针对GA 的“浊邪”蓄积状态进行治疗。 防己具有抗炎、抗细胞纤维化、保护心肾血管、抗氧化、提高免疫力等药理作用，可以全面改善GA“浊毒内伏”之“靶标”[37]。 泽泻具有利湿渗水的作用，可以通过降脂、降压、利尿和抗痛风结石形成等多重效应，针对“症靶”进行干预，以减少GA 的发作次数和程度[38]，并且泽泻还可通过抑制黄嘌呤氧化酶活性以减少尿酸的生成，达到同时对“标靶”的治疗[39]。 白术具有免疫调节、神经系统保护、胃肠黏膜保护、肝脏保护、降血糖以及抗氧化等药理作用，可以对“脾气亏虚”病态进行调控，又可以对MSU 诱导的实验性GA 大鼠具有治疗作用，其作用机制可能与减少炎症因子IL-1β、TNF-α 的释放，抑制Toll样受体-4（toll-like receptor 4, TLR4）/核因子κB（nuclear factor-κB, NF-κB）信号通路的激活有关[40]。 由此可见，蠲痹历节清方不仅“调态”，而且更加注重“打靶”，强调分消走泄法，秉承湿热同治、气血同调的原则。

4 结语

中医学宏观“调态”结合现代医学微观“打靶”是未来中医临床用药的趋势。 根据对仝小林院士“态靶辨证”的研究，在治疗GA 的过程中，采用蠲痹历节清方调“脾气亏虚，湿热瘀滞”之态，并且打GA“浊毒内伏”之“靶标”。熊辉教授指出，“态靶辨证”模式有效地实现了中西医的优势互补、融会贯通，在临床诊治过程中提高了治疗疾病的靶向性、精确性，需要以病为先，在明确西医病名诊断的前提下，从西医学“病”的角度全方位地认识疾病的整个发生发展过程，同时以态为基，运用中医学四诊合参、辨证论治的整体思维，针对疾病发展过程中某个环节的核心病因病机，确立治法靶方，最后以靶为参，筛选出具有针对性的改善某一临床症状及客观指标的靶药[41]，即以病为参、以态为基、以症（指标）为靶、以因为先、以果为据，处方时全方位地覆盖疾病的用药方略，以期提高临床疗效。