中药药对治疗慢性肾衰竭的研究进展

杨春兰，陈洪宇，王曾

浙江中医药大学附属杭州市中医院肾病科，浙江杭州 310000

慢性肾衰竭由原发性或继发性慢性肾脏病迁延不愈进展而来，其临床主要表现为肾功能下降、水钠潴留、电解质紊乱等，是各种肾脏疾病的终末结果[1]。流行病学调查结果显示，我国成人慢性肾脏病的患病率为13.1%，其中女性的患病率高于男性[2]。目前，西医主要通过控制血压、降低蛋白尿等方法延缓慢性肾衰竭患者的疾病进展，但患者仍面临着经济负担过重、生存质量偏低等困境。

中医将慢性肾衰竭归为“溺毒”“虚劳”“关格”“水肿”等范畴。中医认为慢性肾衰竭的病性是虚实夹杂，病因分为内因和外因，其中内因包括先天禀赋、饮食起居、内伤七情等，外因包括外感邪气、药毒侵犯等。《景岳全书》记载“虚邪之至，害必归阴，五脏之伤，穷必及肾”。提示五脏虚证均可影响肾府。脾肾亏虚，失于温煦，水液停聚，阻滞气血运行，进而生成瘀血、湿热、浊毒等病理产物。因此，本病主要集中于脾、肾两脏器，涉及心、肺等其他脏器，各种病因交杂致肾脏受损且迁延不愈。

1 药对配伍概述

药对又称对药，是指临床中较为固定的两味药物搭配后而起到良好治疗效果的配伍形式。药对并不是任意药物的随意组合，而是多年来历代医家经验的总结。《黄帝内经·灵枢》[3]中记载，半夏与秫米配伍可治疗“邪气之客人也，或令人目不瞑”。《黄帝内经·素问》[4]认为，乌贼骨和茜草配伍可治疗血枯经闭。张仲景开创辨证论治之先河，其在《伤寒杂病论》二百余个组方中共运用药对四十余对。《温病条辨》[5]多运用三焦辨证，药对配伍十分谨慎，为后人留下宝贵经验。近代医家施今墨精于研究药对，临证治疗虽药味繁多，但配伍精妙[6]。药对是复方中不可或缺的成分，药对的深度挖掘及用药经验可为临床中方剂的应用提供更好的理论支撑。

2 药对配伍在慢性肾衰竭中的应用

2.1 黄芪-山药

黄芪-山药药对适用于脾肾亏虚型慢性肾衰竭的治疗。此类证型宜重补益，尤其是补益脾肾两脏。肾为先天之本，具有藏精之功能，为人体一身元气之所在；脾为后天之本，居于中央，主藏血，为五脏六腑气血生化之源。“无阳则阴无以生，无阴则阳无以化”，二者相互资养、相互促进。因此，脾肾亏虚易导致机体功能紊乱，特别是慢性肾衰竭患者，先天之精乏源，而后天之本难化，临床上更易表现出疲乏无力、气短懒言、健忘等虚象，故治疗时当选用补益脾肾之药对。

黄芪-山药为补益常用药对。黄芪味甘，性微温，归肺、脾、经，具有补气升阳、固表止汗、利水消肿、生津养血等功效，临床中内服、外用十分普遍[7]。山药味甘，性温，归肺、脾、肾经，具有补脾养胃、润肺止咳、补肾涩精之功效。黄芪、山药配伍既可补气升阳，又可兼顾脏腑，脾肾双补，二者相互作用，相得益彰。

现代药理学研究发现，黄芪甲苷可通过调控炎症小体NLRP3/胱天蛋白酶-1信号通路，抑制大鼠肾间质纤维化，延缓肾脏衰竭，从而对肾脏发挥保护作用[8]。研究表明，黄芪甲苷Ⅳ通过激活核转录因子红系2相关因子2/血红素加氧酶1信号通路，介导机体抗炎、抗氧化功能的激活，对尿毒症大鼠的肾脏有一定的保护作用[9]。江璇等[10]研究发现，实验组大鼠的尿蛋白、血肌酐等水平较模型组明显降低，磷酸化母亲信号蛋白同源物3（small mothers against decapentaplegic homolog 3，Smad3）等相关蛋白的表达水平降低，纤维组织增生减少，提示黄芪甲苷可减轻大鼠肾脏纤维化，提高其肾功能。张文杰等[11]研究发现，山药多糖可显著改善大鼠的尿蛋白、血肌酐、尿素氮水平，从而延缓肾衰竭。高子涵等[12]开展随机分组实验，经过3周的给药时间，发现实验组小鼠各项肾功能指标较前显著下降，通过Masson染色观察肾纤维组织，得出结论证实肾小球肿胀和肾脏纤维化得到明显改善，该机制可能与抑制醛糖还原酶通路有关。唐群等[13]研究发现，山药多糖通过上调肾组织中缺氧诱导因子-1α的表达水平，诱导血管内皮生长因子的表达，从而对肾组织起保护作用。一项Meta分析研究发现，黄芪-山药联合西医治疗可延缓糖尿病肾病患者的疾病进展，证实两味药相伍具有更好的疗效[14]。

2.2 茯苓-泽泻

茯苓-泽泻药对适用于湿热内扰型慢性肾衰竭的治疗。此类证型宜重攻邪。《素问·经脉别论》指出：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱”，说明水液的形成与肺、脾、肾、三焦等密切相关。脾肾亏虚，无力推动水液运行，水液停聚全身各处，致湿浊内生，久发郁热，使病情缠绵难愈。其临床上表现为水肿、尿少、烦热、舌淡胖大有齿痕、苔白腻或黄腻，治疗上应重于去宛陈莝，邪祛则正复，故宜选用清热祛湿、利湿去浊药物。

茯苓-泽泻为临床上清热祛湿常用药对。茯苓味甘淡，性平，甘能补，淡能渗，既可驱邪又能扶正，归肺、脾、肾、心经，且药性平和，具有利水消肿，健脾渗湿之功，主治水肿尿少、脾虚便溏、心神不安。泽泻味甘淡，性寒，归肾、膀胱经，擅长利水渗湿，泄热，化浊降脂，临床上多用于水肿胀满、尿少等，乃利水之主药。茯苓与泽泻虽均属甘淡之品，但茯苓具有补益之效，泽泻偏寒，泄热之功突出，二者相伍，补泻同用，利水渗湿功效倍增，利水不伤阴。

赵梓童等[15]研究发现，茯苓皮提取物可保护小鼠肾脏功能，推测其可能与促进尿酸排泄、降低炎症因子水平有关。谭悦琪[16]研究证实，茯苓酸通过抑制基质金属蛋白酶的表达，调控蛋白转化过程，进而改善肾脏纤维化。Dou等[17]研究认为，泽泻可通过抑制炎症因子的表达、降低脂代谢，从而减轻慢性肾脏病大鼠的肾脏纤维化。Chen等[18]研究发现，一种新型的肾素-血管紧张素系统抑制剂25-O-甲基泽泻醇可选择性地抑制转化生长因子-β介导的Smad3磷酸化，进而减轻肾小管间质纤维化。刘明等[19]研究发现，茯苓-泽泻以1∶1药对配伍进行煎煮，可降低模型大鼠24h尿蛋白水平，降低血肌酐水平，并升高血清白蛋白水平。另有研究证实，以茯苓、泽泻为主要成分的五苓散可显著改善肾脏纤维化，间接提示二者协同对肾脏发挥保护作用[20-21]。

2.3 丹参-川芎

丹参-川芎药对适用于瘀血阻滞型慢性肾衰竭的治疗。“久病入络”“久病必瘀”，瘀血既是病理产物，又是致病因素，贯穿疾病始终。疾病后期，五脏虚损，尤以脾肾亏虚为主，气虚无力推动水液，发为水肿。《金匮要略》[22]记载“血不利，则为水”，瘀血停滞，影响全身水液运行，进而加重水肿，瘀血日久又可生成痰湿，聚而相互胶着，加重病情，因此久病入络发为血瘀。其临床表现为面色晦暗、肌肤甲错、身体刺痛、舌色紫暗、舌下瘀斑瘀点，故治疗上宜行气活血化瘀。

丹参-川芎为临床活血化瘀常用药对。丹参始载于《神农本草经》，性味苦、微寒，归于心、肝经，具有活血化瘀止痛、清心凉血除烦之功效，是行补相兼之品，虚则疗之，瘀则散之，故赋其“功同四物，能祛瘀以生新”之称谓，有“破宿血，补新生血”之称，被誉为“活血化瘀之圣药”。川芎归肝、胆、心经，性味辛温，具有活血行气、祛风止痛、镇静功效，其走而不守，既能行散，上行可达颠顶，又入血分，下行可达血海，乃血中之气药，气中之血药。气为血之帅，气能行气，气行则血行，川芎具有行气活血之功效，其可使丹参活血化瘀之功效进一步增强，二者共用起到相须的作用。

临床研究发现，丹参可抵抗糖尿病的肾损伤，对肾脏功能起改善作用[23]。研究发现，丹参酮ⅡA可能通过抑制RIP3/FUNDC1信号通路，改善肾小管功能，保护肾脏[24]。赵晔[25]研究发现，在常规治疗基础上给予川芎素的观察组患者，其治疗总有效率>93.3%，进一步说明川芎可减轻炎症反应，改善肾功能。郑雷等[26]研究发现，洋川芎内酯A通过下调Wnt4/β-catenin信号通路，对肾脏起保护作用。Yang等[27]研究证实，川芎乙醇提取物通过抑制氧化应激和炎症反应，改善糖尿病肾病大鼠的肾功能。另有多项研究表明，中成药丹参川芎注射液可改善肾功能，延缓肾脏疾病进展，提示二者相伍具有更好的疗效[28-30]。

2.4 大黄-积雪草

大黄-积雪草药对适用于浊毒内留型慢性肾衰竭的治疗。“浊”最初指的是水谷运化所生精微中浓浊部分；“毒”含义比较宽泛，既可指药毒，分为“大毒”“小毒”，又可指热毒、湿毒、瘀毒等。脾肾脏器衰败，清无以化，浊难以出，浊毒不去而留于机体，由局部到全身各处，二者极易相生互助，形成病理产物，进一步败坏脏器，使疾病更加缠绵难愈。临床上多表现为恶心呕吐、面色黧黑、胸闷气急等不适，故治宜去宛陈莝，法用化浊、解毒、通络。

大黄-积雪草为临床上泻浊解毒常用药对配伍。大黄性味苦寒，有泻下攻积、清热泻火、逐瘀通经、利湿退黄之功。《神农本草经》[31]云：“破癥瘕积聚，留饮宿食，荡涤肠胃，推陈致新。”积雪草又名落得打，味苦辛，性寒，归脾、肝、肾经，具有清热利湿、解毒消肿之功效，临床善于治疗湿热黄疸、痈肿疮毒、石淋血淋等，也可捣敷热肿丹毒，两药相伍，共达泻浊解毒、清利湿热之效。

宋维维等[32]给予手术灌肠组肾功能衰竭大鼠100%浓度的大黄药液，结果显示大鼠的血肌酐、尿素氮水平均低于对照组，表明大黄可经肠道减轻肾脏损伤，从而延缓肾衰竭。赵瀚微等[33]研究发现，一方面大黄通过抑制整合素连接激酶/丝裂原活化蛋白激酶信号通路，减少整合素连接激酶的表达，阻碍炎症的发生，改善肾功能；另一方面其可直接抑制炎症的产生和进展，修复肾功能。侯伟娜等[34]研究发现，大黄配方颗粒通过调节Janus激酶2、信号转导及转录活化因子3信号通路，导致经庆大霉素诱导的肾脏损伤指标显著下降，显著改善肾脏病理组织，缓解小鼠肾组织氧化应激损伤。Zhang等[35]研究发现，大黄酸不仅可上调Klotho的表达，亦可通过逆转Klotho缺乏症对肾脏起保护作用。朱时玉等[36]研究发现，积雪草苷对肾缺血再灌注损伤有保护作用。朱恒杰等[37]研究发现，积雪草甘可抑制氧化应激反应，改善大鼠肾脏损伤状况，可能与激活核因子E2相关因子2/血红素加氧酶1（Nrf2/HO-I）信号通路有关。朱晓玲等[38-39]研究发现，积雪草苷和大黄素二者可共同作用抑制炎症细胞因子TNF-α上调所致的肾脏局部C3生成的增多，保护肾功能，从而延缓疾病进展。

3 小结与展望

西医治疗慢性肾衰竭主要通过饮食疗法、控制血压、减少蛋白尿、治疗并发症、肾脏替代治疗等，但仍存在不良反应大、治疗费用高、患者依从性差等各种问题。中医善根据患者病情进行辨证论治，选用对应方药治疗。慢性肾衰竭患者宜补益脾肾，清热除湿，活血化瘀，化浊解毒，常用中药包括黄芪、党参、大黄、丹参、积雪草等。国内外研究均证实中药治疗慢性肾衰竭的效果较为显著，但目前对药对的机制研究及药理作用尚未明确，仍需更进一步深入研究。