右美托咪定在老年患者术后认知功能障碍中的研究进展

刘丽佳，路建，周红梅

嘉兴市第二医院麻醉科，浙江嘉兴 314000

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指术前无认知功能障碍的患者在术后一定时间内出现的记忆受损、注意力减退、定向力障碍、人格改变等神经功能紊乱症状。POCD是常见的老年患者术后神经精神并发症，尤其常见于重大手术、急诊手术患者，其发生率为25%～40%[1]。POCD的发生可延长患者的住院时间，增加其他并发症的发生率，严重影响老年患者的生活质量，并加重其医疗护理负担。研究表明，右美托咪定对α2肾上腺素能受体具有高度选择性激动作用，具有良好的镇静催眠、抗焦虑等药理作用[2]。现已证实右美托咪定具有潜在保护围手术期患者心、脑、肺、肾等器官的作用。

1 围手术期相关认知改变的定义

近年来，一国际多学科工作组（包括麻醉学、神经病学、老年病学、精神病学、神经心理学、外科学和心理学）建议将“围手术期神经认知障碍”作为术前或术后诊断出认知障碍的总称，这对建立临床统一的诊断标准、促进不同领域之间的交流具有重要意义。围手术期神经认知障碍包括术前已确诊的神经认知障碍、任何形式的急性事件（如术后1周内或出院前发生的术后谵妄）、术后30d内出现的认知功能减退（延迟神经认知恢复）以及术后12个月内出现的认知减退（术后神经认知障碍）[3]。目前，基础和临床研究中并没有对POCD的准确定义[4]。大多数临床及临床前试验的主要观察结果是术后30d内的认知功能变化，因此许多研究使用“POCD”定义“延迟神经认知恢复”和“术后神经认知障碍”[1]。

目前，神经心理测试是临床诊断和研究POCD的常用方法，包括简易智力状态检查（mini mental state exam，MMSE）量表、蒙特利尔认知评估量表等。MMSE量表包括时空定向力、注意力、记忆力、语言能力等方面共30道题的测试内容，是目前最常用的认知功能筛查量表，适用于POCD的评估。

2 POCD发生的相关因素

2.1 患者因素

随着年龄增长，脑容量和脑白质缓慢减少，神经元功能减退。除神经系统发生变化外，老年患者的系统代偿和自身调节能力下降，创伤、手术及麻醉的应激能力降低，药物清除能力减退导致对药物的敏感性发生改变。多系统生理结构和功能的改变导致老年患者是POCD的高发人群。越来越多的临床研究表明，高龄是POCD发生的独立危险因素[5-6]。

糖尿病也被认为是术后POCD的独立危险因素[7-8]。异常高血糖会诱发神经元变性和炎症反应。一项体外研究显示，高血糖可增强脂多糖诱导的小胶质细胞活化和炎症细胞因子的释放[9]。另有研究表明，与无糖尿病患者相比，糖尿病患者患 POCD的风险 高出1.26倍[10]。糖化血红蛋白可反映患者近8～12周内的血糖控制情况。糖尿病患者糖化血红蛋白水平升高可进一步增加POCD发生风险。此外，患者术前紧张和焦虑情绪、较低的受教育程度、术前独居或居住在养老院等因素也可增加POCD的发生率[8,11-12]。

2.2 手术相关因素

手术诱导神经炎症反应是POCD发生发展的关键因素之一。Rosczyk等[13]研究发现，手术可诱导老年小鼠海马中白细胞介素（interleukin，IL）-1β水平增加，此研究结论支持神经炎症可能是POCD的潜在原因的观点。海马中IL-1β水平升高可损害突触可塑性，损害学习和记忆功能。手术引起机体产生炎症反应，且不同类型手术术后POCD的发生率不同。研究发现，经心脏手术患者的POCD发病率较高，体外循环下心脏手术患者POCD的发生率为33%～83%，推测其与术中低灌注、低体温、手术创伤大等因素有关[14-15]。另有研究表明，手术患者发生POCD与应用体外循环无明显相关性[16]。围手术期患者体温过低和术后疼痛是POCD的危险因素，手术持续时间对 POCD 的发生率无影响[6-17]。

2.3 麻醉相关因素

研究发现，麻醉药物可通过激动中枢神经系统的γ-氨基丁酸受体或拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体而发挥全麻作用[18]。药物暴露后突触联系的急性和长期变化被认为是术后认知功能障碍的原因之一，老年人相较中年人而言，其大脑更易受全麻药物的影响，但其原因尚未明确[19]。七氟烷、异氟烷等吸入性麻醉药物可增加POCD的发生率，而右美托咪定对术后认知功能具有保护作用[20-22]。不同麻醉方式或许对患者术后认知产生不同影响。Ezhevskaya等[23]研究发现，与传统全麻方案相比，在多节段胸腰椎减压融合术后，全麻联合硬膜外麻醉加术后硬膜外镇痛在患者的疼痛管理、细胞免疫功能、全身炎症和术后认知功能方面发挥显著积极作用。另有多项研究表明，全身麻醉和椎管内麻醉患者术后POCD的发生率无显著差异[24-25]。麻醉深度对POCD的影响存在不同的结论。研究表明应用脑电双频谱指数可减少21%丙泊酚和30%吸入性麻醉药的使用，避免麻醉过深，降低POCD的发生率[26]。Hou等[27]认为较浅的麻醉深度可减轻POCD。另有研究表明，老年患者术中深麻醉状态可有效改善其术后认知功能，降低POCD的发生率[28-29]。

3 右美托咪定对POCD的保护机制

Meta分析研究发现，右美托咪定与接受全身麻醉手术的老年患者发生POCD的风险降低有关，右美托咪定可被视为老年患者POCD 的预防措施[30]。目前，POCD的发病机制并未明确，可涉及神经炎症、应激反应、氧化作用和突触改变等方面，涉及神经、免疫及内分泌等多个系统。右美托咪定的术后认知功能保护作用与以下机制有关。

3.1 抑制应激反应

手术和麻醉可引起机体应激反应，儿茶酚胺类与糖皮质激素水平升高。在经鼻蝶窦手术患者中应用右美托咪定可降低其去甲肾上腺素水平[31]。在体外冠状动脉搭桥术患者中应用右美托咪定，手术结束时患者的皮质醇、肾上腺素和去甲肾上腺素水平明显降低[32]。

3.2 抑制炎症反应

一项动物研究发现，右美托咪定可使认知功能障碍大鼠的IL-17A、S-100钙结合蛋白β、肿瘤坏死因子-α、IL-6和IL-1β的表达水平降低，从而有效改善POCD[33]。S-100钙结合蛋白β通常不会出现在血浆中，当中枢神经系统损伤严重且有血-脑脊液屏障受损时，S-100钙结合蛋白β才会在血液中被检测到。另一项研究发现，在全麻期间持续静脉泵注右美托咪定可减缓重症颅脑损伤患者血浆中肿瘤坏死因子-α、IL-6和S-100钙结合蛋白β水平的升高，抑制机体炎症反应，有利于患者的术后恢复[34]。虽有证据表明右美托咪定具有神经抗炎特性，但Deiner等[35]的一项大型前瞻性临床试验表明，术中应用 右美托咪定 并不能预防术后谵妄或POCD。因此，仍需更大规模的临床研究证实右美托咪定在降低POCD中的作用。

3.3 抑制氧化作用

机体正常代谢产生活性氧以维持组织和细胞的正常功能。在手术刺激情况下，机体细胞内氧化物的产生和抗氧化作用不平衡，导致过多活性氧蓄积，产生不良反应，进一步导致衰老和疾病。超氧化物歧化酶是机体重要的氧自由基清除剂，能清除过多的活性氧，减轻氧化作用。Xie等[36]开展的一项动物实验发现，应用右美托咪定的老年小鼠术后体内超氧化物歧化酶活性增强，且术后认知功能得以改善。另有研究表明，右美托咪定可使老年患者术后超氧化物歧化酶水平升高，对认知功能发挥保护作用[37-38]。因此，右美托咪定可抑制氧化应激作用，发挥脑保护作用，从而预防POCD的发生。

3.4 减少镇静药物用量

右美托咪定具有镇静、催眠的药理作用，常与其他镇静镇痛药物联合应用，具有协同效应，可减少其他全麻药物的使用剂量。研究证实，联合应用右美托咪定可减少镇静药物、阿片类镇痛药及肌松药的使用剂量，且有效降低术后早期MMSE评分[39]。

4 小结与展望

大量研究表明，右美托咪定具有良好的预防POCD的作用。因已确诊谵妄、POCD的治疗方法选择有限，在患者围手术期进行风险评估并降低风险可能是管理术后谵妄、POCD的最有效方法[40]。截至目前，在治疗干预取得进一步进展之前，预防性 策略、早期识别和围手术期危险因素的管理是处理POCD的最佳方式，而右美托咪定是一种不错的选择。