基于文献分析中医药治疗岭南地区流行性感冒的用药规律研究

曾江楠, 熊 广,祝庆华,刘 玉

(1.广州中医药大学第四临床医学院,广东 深圳 518033;2.深圳市中医院,广东 深圳 518033)

流行性感冒是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病,临床上多以发热、畏寒、全身肌肉关节酸痛、乏力、咳嗽、咽痛等为主要表现[1].流感病毒传播速度快,易发生变异,幼儿和老人是高发人群,每年都有不同规模的流行性感冒在全球发生.据世界卫生组织(WHO)推测,每年流感病毒感染人群约占全球总人口的5%-10%,因流行性感冒而死亡的人群数量最高可达65万[2].目前我国以抗病毒治疗作为流感的主要疗法,临床常用药物为神经氨酸酶抑制剂(如奥司他韦)、血凝素抑制剂(如阿比多尔)、M2离子通道阻滞剂(如金刚烷胺)[1].然而流感病毒因抗原转变和漂移不断变异、进化使其对常用抗病毒药物的耐药性增强,限制了抗病毒疗法在临床上的应用[3].

在中医学中,流行性感冒属于“时行感冒”“瘟疫”“时疫”“风温”范畴,认为是由温热病邪通过口鼻侵袭人体而发病[4].中医药治疗瘟疫具有几千年的历史,积累了丰富的临床经验和理论知识,且中药具有多靶点、多效应、多通路的特点,不仅可以直接治疗流行性感冒,并且可通过提高人体免疫力间接杀死病毒.岭南是指我国南部五岭以南地区,因其独特的气候、地理位置和人文饮食习惯,岭南地区人民具有独特的体质.岭南地区流感患者主要临床表现为发热、恶寒、疲倦乏力、肢体困重、纳减、口干不欲饮、恶心欲吐、舌红苔黄腻、脉浮滑数等.[5]而北方地区流感患者的主要临床表现为恶寒、发热、咳嗽、咽痛、咽痒、头晕头痛、苔薄黄、脉浮数等[6].目前研究流感的文献多为研究全国或单独某个地区的流感特征,岭南地区流感的研究多以流感的临床特点、中医证候分布规律及中医证候聚类分析等为主,而缺乏岭南地区治疗流感的用药规律研究.因此本研究收集和整理岭南地区治疗流行性感冒的中药处方,采用数据挖掘的方法分析其治疗流行性感冒的用药规律,为岭南地区中药治疗流行性感冒提供精确、有效的数据参考.

1 资料与方法

1.1 数据来源

以“流行性感冒”“时行感冒”“流感”“风温”等为检索词分别在中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、万方数据服务平台(Wanfang)、中华医学期刊全文数据库和中国生物医学文献服务系统(SinoMed)中进行检索,检索时间为2000年1月-2023年2月已公开发表且可浏览内容的文献.

1.2 文献纳入标准

纳入岭南地区中药治疗流行性感冒的临床随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)的临床研究,以岭南地区临床确诊流行性感冒的患者为研究对象.且文献表明临床疗效好(总有效率90%以上)、有具体的中药组成、用法明确的组方.

1.3 文献排除标准

①重复发表的文献取最先发表的一篇;②因结合针灸、外敷等中医外治法的干预措施,而无法判断是否是中药产生疗效的文献;③因不具有岭南地区的特点不能进行辨证论治的已上市的中成药;④以少数民族医药论治流行性感冒的文献,如壮族药;⑤虽然方名不同,但药物完全一致或者具有相同处方的文献,取最新发表的文献.共纳入符合条件的文献69篇,涉及处方80首.

1.4 数据规范

将整理的中药组方和具体组成药物录入Excel表格,按2020年版《中华人民共和国药典·一部》[7]和人卫版“十三五”规划教材《中药学》[8]教材标准对所收集中药名称进行规范.如将不同名称的同一中药如将“千层纸”“象贝”“七叶一枝花”规范为“木蝴蝶” “浙贝母”“重楼”;将不同产地的如“杭菊”规范为“菊花”; 同一药材不同部位的中药,因功效有所差异,予以保留,如瓜蒌皮、瓜蒌子.为确保数据的正确性,采用两名研究员独立筛选与录入文献,如遇分歧时与第三名研究员讨论后,再决定是否纳入该文献.最后,由第三名研究员进行核对.

1.5 数据分析

将录入Excel的数据导入“中医传承计算平台(V3.0)”,运用“统计分析”模块对中药处方涉及的中药的四气、五味及归经进行数据统计分析.运用“方剂分析”模块对用药频次、关联规则和聚类分析进行研究.

2 结果

2.1 方剂入选情况

共纳入符合条件的文献69篇,涉及处方80首,中药135味.对中药的功效进行统计分类,总共有17类,主要为清热药、解表药、化痰止咳平喘药、补虚药、化湿药、理气药、利水渗湿药等.

2.2 药物性味、归经统计

岭南地区治疗流行性感冒的中药药性出现频次前三的为寒性(406次,53%)、温性(198次,26%)、平性(102次,13%),见图1.药味出现频次前三苦味(424次,39%)、辛味(363次,33%)、甘味(268次,25%),见图2.岭南地区沿海,全年温度高雨水多,久居此地外在湿邪易侵袭人体,导致岭南地区人们多挟湿邪.吴鞠通在《温病条辨》中指出“湿为阴邪,非温不除”,而故岭南地区治疗流感除用苦寒药清疫毒外,还需以温药去除湿邪.此外,王冰在注解《素问·五常政大论篇》中说:“东方南方人皮肤疏松腠理开,人皆食冷,故宜收宜温,使中外条达”.[9]岭南地属南方,人们皮肤腠理疏松,阳气外泄易生内寒,因气候炎热喜凉饮生内寒,故在应用苦寒药清热外,还以温药以温其内寒[10].同时在大量应用苦寒清热药的同时,也需配伍温性药制约药物的寒性防止其寒凉伤脾.

图1 中医药治疗岭南地区流行性感冒药物的药性分布图

图2 中医药治疗岭南地区流行性感冒药物的药味分布图

药物归经分布出现频次前五的分别为肺经(602次,30%)、胃经(340次,17%)、心经(249次,11%)、脾经(235次,12%)、肝经(117次,8%),见图3.叶天士云:“温邪上受,首先犯肺.”吴鞠通曰:“温病从口鼻而入,鼻气通于肺,口气通于胃.”故流感多犯肺、胃,治疗药物归经也多以肺、胃为主.岭南地区多挟湿邪,脾喜燥恶湿,湿气困阻脾气运行,而脾又为一身气机运行的枢纽,因此岭南地区治疗流行性感冒的中药多归脾经.温病传变速度快,若正不胜邪,则可逆犯心包,邪入心肝.故治疗流感的药物还有归心、肝二经者.

图3 中医药治疗岭南地区流行性感冒药物的归经分布图

2.3 药物频次统计

在69篇文献中,共80首处方,涉及135味中药,累计使用频次810次.单味药平均使用频次为6次(药物总频次(810)/药物总味数(135)).故选用药物使用频次≥6次的中药,共34味.见表1.甘草使用频次最高,是因为各方中都含有甘草起到调和诸药的作用,但是其地位仅为使药.连翘、黄芩的使用频次仅次于甘草,是为君药,清热燥湿、泻火解毒.黄元御在《长沙药解》中说:“连翘清丁火而退热,利壬水而泻湿”.可见使用连翘不仅是能清热解毒,还能泻体内之湿,与黄芩合用,更可加强其祛湿之效.黄元御在《玉楸药解》中说:“金银花清散风湿”.金银花为臣药,不仅可加强君药清热解毒之效,还能加强其清散湿气之功.现代药理研究表明,金银花、连翘配伍使用,可增强其抗病毒、解热抗炎的作用[11].因岭南地区多挟湿,故用薄荷、广藿香、葛根、羌活作为佐药,薄荷、广藿香芳香化湿,葛根、羌活祛风除湿.广藿香属于岭南道地药材,为十大广药之一,具有芳香化浊、祛湿之效,味甘可解湿毒、理脾气,辛温能祛邪、下气防治气机壅滞.同时现代药理研究[12]表明广藿香具有抗流感病毒、调节胃肠运动、保护肠屏障的作用.

表1 中医药治疗岭南地区流行性感冒的药物频次情况(频次≥6次)

2.4 药物功效统计

将中药的功效按照人卫版“十三五”规划教材《中药学》[6]进行统计分类,总共分为17类,使用频次前五的分别是清热药(占41%)、解表药(占25%)、化痰止咳平喘药(占12%)、补虚药(占11%)、化湿药(占3%).见图4.

图4 中医药治疗岭南地区流行性感冒的药物功效分布图

2.5 基于关联规则的组方规律分析

将支持度设置为12(即在所有药物中出现的次数),置信度设置为0.9(即前项药物出现时,后项药物出现的概率大于或等于0.9),得到常用组合有68个,涉及中药13味(图5).用药频次前五的药对分别是“连翘-金银花”“甘草-黄芩”“黄芩-柴胡”“甘草-连翘”“甘草-金银花”.药对组合情况见表2.发现43条关联规则,见表3.

表2 基于关联规则的中医药治疗岭南地区流行性感冒的常用药物组合

表3 中医药治疗岭南地区流行性感冒常用药物组合的关联规则分析表

图5 中医药治疗岭南地区流行性感冒的关联药物网络图

2.6 K-means聚类分析组方规律

将聚类个数设计为“4”,生成4个岭南地区治疗流行性感冒的类方,见表4,对应的方剂聚类分析图(K-means算法+回归模拟)见图6.

表4 基于K-means聚类的中医药治疗岭南地区流行性感冒的处方核心组合

图6 中医药治疗岭南地区流行性感冒的方剂聚类分析图

3 讨论

流行性感冒的常见症状为发热、畏寒、全身肌肉关节酸痛、乏力、咳嗽、咽痛等[1].在中医学中归属于“时行感冒”“风温”“时疫”“瘟疫”范畴.岭南地区临海,属于热带、亚热带气候,全年雨水较多,空气湿度较大,长期居住在此地,机体容易受外部湿热之邪影响,从而形成独特的湿热体质,外感疾病也挟湿邪[13].徐慧聪等[14]通过对岭南地区852例流感患者进行四诊聚类分析,发现岭南地区流感患者的中医证候以多湿、多热为特点.李际强[15]等211例岭南地区的流感患者进行中医证候研究,结果发现外感风寒化热挟湿证42例,外感风热挟湿证92例,外感风热证87例,岭南地区流感患者挟湿占比达63.5%.因此,岭南地区流感患者多挟湿邪为患,可能与其独特的地理环境和气候相关,从而使岭南地区人们在外感病邪时多挟有湿邪.《金匮要略》:“若治风湿者,发其汗,但微微似欲出汗者,风湿俱去也”.故除清热解毒燥湿药外,解表药使用较多[16].

而本研究纳入中医药治疗岭南地区流行性感冒的临床研究文献共69篇,共80首处方,含有中药135味.分析得出中药功效除以清热、解表、化痰止咳平喘外,还补虚、化湿.刘清泉[17]认为,流感的核心病机是风热毒邪,侵及肺卫.故清热、解表贯穿中医药治疗流行性感冒的始终.然因岭南气候湿热,天之热气下逼,地之湿气上蒸,湿热之气交织,湿郁热蒸,湿多从热化.[18]且岭南地区沿海,水产丰富,岭南人多食水产鱼虾等多湿阴柔之物,因天气炎热多食寒凉之物,易造成中焦寒凉生湿,脾喜燥恶湿,湿困脾胃日久,酿生湿热而形成湿热体质.[19]故需在清热、解表的治疗法则上加以化湿药.

根据关联规则,岭南地区治疗流行性感冒的常用药对功效的组合主要有清热解毒(如连翘、金银花),清热燥湿(如黄芩),疏散风热解表(如薄荷、牛蒡子),宣肺降气(如苦杏仁、桔梗)等.《岭南卫生方》曰:“岭南既号炎方,而又濒海,地卑而土薄.炎方土薄,故阳燠之气常泄;濒海地卑,故阴湿之气常盛.”说明了岭南地区因气候特点,导致患病时湿邪明显,湿邪困脾易使脾胃虚弱.因此,在治疗岭南地区的流行性感冒时需结合岭南地区气候特点及体质辨证用药.虽以清热、解表为核心治法,但同时需选用广藿香、佩兰、香薷、布渣叶、白豆蔻等芳香化湿之品,白术、薏苡仁、白扁豆、茯苓等健脾之药.其中广藿香、布渣叶乃岭南道地药材,布渣叶清热化湿消滞.广藿香更是“十大广药之一”,广藿香善于芳香化湿醒脾,不仅能防滋腻壅滞,助湿生痰,闭涩气机,还能防中焦气机呆滞,内湿未除又添食滞之变;气行则水行,在祛湿之中寓以调畅气机之品,正是岭南医家治疗中焦湿热之大法[20].针对患者咽喉不适,加入清热解毒利咽的岗梅根;若火热盛者,加青天葵清心凉血以退热;有暑湿者加解暑化湿的扁豆花.布渣叶、广藿香、扁豆花等更是被岭南地区人民广泛用于煲汤常用药材,说明岭南地区道地药材已深深融入当地人民日常生活中.

聚类分析结果表明,高频药物可聚类为4首类方.类方1是由金银花、连翘、黄芩、甘草、桔梗、薄荷组成,乃银翘散的加减方.适用于外感风热证或热病初起证.金银花、连翘气味芳香,疏散风热,清热解毒,透散卫分表邪.黄芩长于清肺热、少阳之热,还可燥湿、泻火解毒.薄荷辛凉,疏散上焦风热,解毒利咽,清利头目,兼可辟秽.桔梗止咳利咽,合甘草可利咽止痛兼调和诸药,益气健脾.此方正符合《内经》“风淫于内,治以辛凉,佐以苦甘.”之义.晁恩祥教授[21]认为流感早期,邪犯肺卫,清热宣肺、散表透邪是关键,可用银翘散等疏风解表,逐邪外出.岭南地区气温常年偏高,外邪侵袭,易挟湿温之邪而发病,故多以银翘散加减治疗流行性感冒.类方2是由甘草、柴胡、羌活、葛根、麻黄、桂枝组成.柴胡入少阳,祛邪解表退热;葛根入阳明,辛凉解肌退热,内清郁热;羌活辛温发散风寒,祛风除湿止痛;麻黄辛温,入肺经,开宣肺气,桂枝解肌发表,调和营卫;甘草调和药性.可适用于风寒夹湿者.类方3是有甘草、黄芩、柴胡、半夏、连翘、金银花组成,是小柴胡汤的加减方.柴胡苦而微辛,解肌退热,开少阳之郁;黄芩苦寒清少阳相火,兼能泻火解毒,燥湿;柴胡、黄芩相配,一升一降,解热于半表半里.半夏燥湿化痰,降逆止呕,甘草调和药性.加连翘、金银花可增强清热解毒之效.全方可运转少阳枢机,调畅三焦,适用于少阳证.“三焦者,水谷之道路,气之所终始也.”“三焦者,决渎之官,水道出焉.”三焦具有消化、吸收水谷精微,运化水液,调理气机之效,三焦通畅,则水液运化正常,气机通畅,气行则水行,化水湿之源.类方4是由连翘、薄荷、金银花、广藿香、厚朴、牛蒡子组成.连翘、金银花清热解毒;薄荷疏风清热,利咽辟秽;广藿香芳香化湿,和中止呕;厚朴燥湿行气消痰;牛蒡子疏风清热,解毒利咽,合薄荷可加强利咽之效.可适用于风热夹湿,兼有咽痛者.

综上,本研究应用数据挖掘方法归纳和总结岭南地区中医药治疗流行性感冒的高频药物、药对和关联规则,并挖掘聚类方剂分析,明确了其治法除清热解毒和解表之外,还辅以健脾、祛湿,常用岭南道地药材,具有岭南特色.