部分脾动脉栓塞术治疗肝细胞癌合并肝硬化脾功能亢进对患者肝脏储备功能的影响

李宗伟，刘影，任志忠，汪桠琴，张跃伟

1.河南大学第一附属医院 普外科，河南 开封 475001；2.北京清华长庚医院 肝胆介入科，北京 102218

脾功能亢进（简称脾亢）是由肝硬化引起门静脉高压症的最常见并发症之一。脾亢是以淤血性脾肿大为主要表现的临床综合征，造成白细胞、血小板、红细胞计数不同程度下降，骨髓异常增生及免疫功能下降，容易引发出血、感染等情况[1-2]。同时，肝硬化也是导致肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）发生的主要因素之一，在已经发生HCC的患者当中肝硬化患者约占85%[3]。对于合并脾亢的HCC患者，应积极治疗脾亢，避免因白细胞、血小板减少而影响治疗。目前，部分脾动脉栓塞术（partial splenic arterial embolization，PSE）治疗脾亢具有创伤小、恢复快、保留脾脏及其免疫功能等优势，在临床得到越来越多的应用。本研究通过回顾性分析HCC合并肝硬化脾亢患者的临床资料，旨在明确PSE在治疗脾亢的同时，对患者肝脏储备功能是否具有改善作用，以期为HCC合并肝硬化脾亢患者合适的治疗方式选择提供临床依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性收集2019年5 月至2022年8 月北京清华长庚医院收治的11 例HCC合并肝硬化脾亢并接受PSE治疗的患者临床资料。11 例中，男10 例，女1例；平均年龄（62.27±7.79）岁；行肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）8例，行肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）3例；肝功能Child-Pugh分级A级8例，B级3例。脾亢分级：轻度患者1 例，中度患者7例，重度患者3例。

纳入标准：（1）符合脾亢分度标准[4]（表1）；（2）经临床或病理证实为HCC；（3）肝功能Child-Pugh分级为A级或B级；（4）无严重心脑血管疾病及凝血异常。排除标准：（1）单纯肝硬化行PSE治疗；（2）罹患其他可能影响白细胞、血小板正常水平的疾病；（3）服用抗白细胞、血小板药物；（4）使用靶向治疗、免疫治疗等抗肿瘤药物；（5）临床病例资料缺失或失访。本研究方案由北京清华长庚医院伦理委员会批准（批号：23310-4-01）。

表1 脾亢分度标准

1.2 研究方法

1.2.1 PSE术 以Seldinger法进行右侧股动脉穿刺，导丝引导下置入血管鞘，使用泥鳅导丝将导管插至脾动脉主干末端，通过造影了解脾脏染色范围。根据患者脾亢程度、血流速度以及肝功能状况，判断栓塞程度及栓塞剂明胶海绵颗粒用量。使用可吸收型明胶海绵条，手工制备成1.5 mm×1.5 mm×1.0 mm明胶海绵颗粒。用10 mL注射器将明胶海绵颗粒与阿米卡星混合后加压推注，对脾动脉进行栓塞；明胶海绵颗粒随血液流动至脾动脉细小分支，从而对脾脏周围皮质进行栓塞。栓塞过程中间歇性脾动脉造影监测栓塞范围，控制栓塞范围达50%～70%。若患者情况不允许一次性大范围栓塞，PSE可分多次进行。

1.2.2 肝脏储备功能指标检测 所有患者PSE治疗前、治疗3 个月后均进行吲哚菁绿15 min滞留率（ICG-R15）和肝脏硬度（liver stiffness measurement，LSM）检查。（1）ICG-R15 试验：使用灭菌注射用水将ICG稀释至5 mg/mL后，经肘静脉按0.5 mg/kg ICG的量进行注入，注射过程中观察患者反应，通常在10 s内注射完毕。采用分光光度计进行比色测定并计算15 min滞留率。（2）LSM测定：患者取仰卧位，两手上举抱头并充分显露胸腹部，选择右侧7～9 肋腋前线到腋中线范围内的区域作为超声检查位置，避开肝实质内的脉管系统，将超声探头垂直于检查部位，检查过程中嘱患者平静呼吸并进行至少10次有效检查，取中位值作为最后确定的测定结果。

表2 PSE治疗前后HCC合并肝硬化脾亢患者ICG-R15、LSM、CHE比较

1.2.3 肝功能和血常规检测 PSE治疗前、治疗3个月后抽取外周血检测相关指标：胆碱酯酶（CHE）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBIL）、凝血酶原时间（PT），以及白细胞（WBC）、血小板（PLT）、红细胞（RBC）计数。

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0软件对研究数据进行统计分析。计量资料符合正态分布以（）表示，前后数据采用配对样本t检验。P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 PSE治疗前后HCC合并肝硬化脾亢患者肝脏储备功能变化

PSE 治疗3 个月后反映肝脏储备功能的指标ICG-R15显著降低，差异具有统计学意义（P＜0.05）；LSM和CHE在PSE治疗3 个月后较治疗前均有所改善，但差异不具有统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.2 PSE治疗前后HCC合并肝硬化脾亢患者血常规变化

血常规指标检测显示，在PSE治疗3个月后患者WBC、PLT水平均较治疗前有明显提升，差异具有统计学意义（P＜0.05）；RBC水平在PSE治疗前与治疗3 个月后相比无明显变化，差异不具有统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 PSE治疗前后HCC合并肝硬化脾亢患者血常规比较

2.3 PSE治疗前后HCC合并肝硬化脾亢患者肝功能变化

肝功能指标检测显示，PSE治疗3个月后TBIL、ALB、ALT、AST、PT较术前未见明显变化，差异不具有统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 PSE术治疗前后HCC合并肝硬化脾亢患者肝功能对比

2.4 PSE治疗前后HCC合并肝硬化脾亢患者影像学变化

本研究发现，部分患者出现肝脏体积增加，下面展示1 例HCC合并肝硬化脾亢患者PSE栓塞前后脾动脉造影（图1A，1B）及治疗后CT示肝脏体积增加、脾脏体积减小（图1C，1D）的影像。

图1 1例HCC合并肝硬化脾亢患者行PSE治疗前后影像学变化

2.5 PSE治疗相关的不良反应

PSE治疗后，有10 例患者表现出不同程度的发热，体温波动范围37.6～40.0 ℃，发热持续3～7 d。有8 例患者表现出不同程度的腹痛，以轻度腹痛为主，腹痛多位于左上腹部，持续时间4～12 d。术后出现恶心、呕吐患者2例，无脾脓肿、门静脉血栓等严重并发症。

3 讨论

3.1 PSE治疗脾亢的优势

肝硬化脾亢是HCC患者常见的合并症之一，由脾亢导致的血小板减少是干扰HCC抗肿瘤治疗的重要影响因素。PSE疗效同脾切除一样能够显著改善因脾亢导致的外周血WBC、PLT、RBC计数减少，此外PSE因其具有保留脾脏、创伤小、术后恢复快、可重复等优点。在临床治疗肝硬化脾亢的应用越来越广泛，相比于脾切除手术用时短、术中出血量少、患者住院时间也相对缩短[5-6]。

3.2 PSE治疗脾亢效果的影响因素

关于PSE栓塞范围，若栓塞体积过小，易导致脾亢复发；若栓塞体积过大，虽治疗脾亢疗效增加，但并发症发生率及严重程度也会随之增加。王彤等[7]研究表明，栓塞体积是PSE治疗出现并发症的独立危险因素，栓塞体积在50%～70%为佳，当栓塞体积大于70%时，患者会出现剧烈腹痛、左下肺肺炎、大量胸腹水甚至脾脓肿等并发症，并加重疾病严重程度。因此，应根据患者个体情况合理控制栓塞体积，必要时可分次进行PSE，以降低术后并发症发生率。关于最佳栓塞剂的选择目前仍存在较大争议，临床中常用栓塞材料有：明胶海绵颗粒、聚乙烯醇颗粒、弹簧圈及栓塞微球等栓塞剂，不同栓塞剂的栓塞效果也不相同。Zaitoun等[8]对可吸收性栓塞剂和永久性栓塞剂栓塞效果进行对比，结果表明永久性栓塞剂比可吸收明胶海绵颗粒在实验室和放射学结果方面获得了更好的疗效，对WBC和PLT的改善程度更大，但术后出现的腹痛症状却更严重。

3.3 肝脏储备功能在HCC治疗中的重要性

由于HCC起病较为隐匿，许多患者在诊断时已是疾病的中晚期阶段，只有不足30%的患者有机会进行手术切除的根治性治疗[9]。对于中晚期HCC患者，可通过转化降期治疗，由不可切除到获得能够进行手术切除的机会[10]。TACE和HAIC的肿瘤介入治疗目前已经成为中晚期HCC患者的重要治疗措施，由不可切除肝癌转化为可切除肝癌，并带来更多获益[11-13]。肝切除术后肝功能衰竭（post hepatectomy liver failure，PHLF）是手术后严重并发症之一，也是导致患者相关死亡的重要原因[14]。肝硬化患者的肝脏再生能力和肝脏储备能力较差，尤其是肝癌合并肝硬化的患者，更易发生肝功能衰竭。有研究表明，HCC伴肝硬化患者在TACE治疗后肝功能衰竭发生率达28.8%[15]。因此对于HCC患者，无论是手术切除治疗还是非手术切除的介入治疗，术前及术后都应对肝脏储备功能进行评估以降低肝功能衰竭的发生风险[16-17]。

3.4 PSE治疗脾亢的同时可以改善HCC合并肝硬化脾亢患者肝脏储备功能

我们研究团队前期应用微粒TACE联合PSE对比单纯微粒TACE治疗HCC伴脾亢患者，疗效分析发现，PSE术后CHE水平较术前有上升趋势[4]。本研究在前期基础上还检测了ICG-R15 和LSM指标，进一步明确PSE是否能够改善HCC伴肝硬化脾亢患者肝脏储备功能。本研究中，PSE治疗后3 个月HCC合并肝硬化脾亢患者ICG-R15较术前显著降低（P＜0.05）；LSM的变化虽然在统计学上没有起到明显改善作用，但肝脏纤维化程度并未进展，且有下降趋势；CHE的变化也不明显，但仍能反映出上升趋势，此结果可能与随访时间较短有一定关系。本研究中，部分HCC合并肝硬化脾亢患者在PSE治疗后除脾脏体积缩小外，还出现肝脏体积增生，这可能与血小板计数上升相关。有研究表明血小板在促进肝再生和保护肝细胞方面具有积极作用[18]。此外，因PSE所致脾动脉血流减少，将增加肝动脉和肠系膜上动脉血流量，肝脏获得的氧供和细胞活性物质也相应增加，这将有助于加强肝脏合成功能。PSE导致肝动脉血流量增加以补偿门静脉血流减少，通过肝动脉缓冲效应介导肝功能改善[19]。本研究结果显示，HCC合并肝硬化脾亢患者在PSE治疗后，WBC、PLT均较治疗前有明显提升，在治疗脾亢的同时，为患者能够继续接受抗肿瘤治疗提供支持，还可通过血流状态的改变以及血小板计数的提升改善肝脏储备功能。

综上，PSE可以改善HCC合并肝硬化脾亢患者的肝脏储备功能，但本研究未观察单纯脾亢患者PSE治疗后肝脏储备功能变化，没有对肝癌不同治疗方法进行对比，且样本量较小，后续将开展针对性研究，验证结果的可靠性。

利益冲突及作者贡献声明：所有作者均声明不存在利益冲突。李宗伟负责数据收集、稿件撰写及修改；刘影、任志忠参与数据收集、分析及写作指导；汪桠琴、张跃伟负责选题、设计，指导撰写稿件及最后定稿。