“广谱”抗癌药

罗红

过去科研工作者研发抗癌药，是针对癌种开发药物，什么癌症用什么药，如同“一把钥匙开一把锁”。现在研发思路有些调整，慢慢盯上了“广谱”抗癌药，瞄准“不限癌种”的抗癌药物研发。这样做的基本理论是，虽然不同癌症的诱因不同、表现不同、部位不同、预后不同，但其本质都是癌细胞无序裂变、失控生长，其中肯定有相同的地方。找到相同点，不仅可以缓解癌症威胁，而且可以把多个癌种“合并同类项”，一并收拾了。

基于这个思路，2022年4月，第一款可治疗17种癌症的“广谱抗癌药”拉罗替尼在我国上市，引起业界瞩目；3个月后，第二款可治疗25种癌症的“不限癌种”抗癌药获批在我国上市，让“不限癌种”“广谱”成为肿瘤界热门话题。

这款抗癌新药叫“恩曲替尼”，瑞士罗氏公司生产，口服类靶向药物，中文商品名“罗圣全”，英文名Entrectini。2022年7月26日获我国药监部门批准，适用于多种实体肿瘤，有100毫克、200毫克两种规格。

恩曲替尼最早是为儿童类肿瘤研发的，2014年就已崭露头角，获得“罕见儿科疾病”认定，后来，发现恩曲替尼有2个“拿手本领”。

一个是具有抑制中枢神经系统“搅局者”酪氨酸激酶的本事，属于酪氨酸激酶抑制剂.而且能穿过“血脑屏障”（血液與脑组织之间的屏障，可限制物质在血液和脑组织之间的自由交换，会使许多治疗药物难以或不可能到达大脑）。这一点非常关键，要知道“血脑屏障”是很多药物无法发挥作用的“天然阻绝墙”，意味着恩曲替尼的药效能充分发挥。

另一个是可以阻断ROS1、ALK、NTRK基因活性。这三个基因很容易和另外的人体基因组合生成新的融合基因；而新生成的融合基因是肿瘤的庞大“后备军”。也就是说，这三个基因和另外的基因发生了融合，就会导致癌细胞异常活性，驱动肿瘤发生。恩曲替尼对NTRK特别有效，而且NTRK在大多数癌症中都有表达，这就构成恩曲替尼抗击多种癌症的基础。

NTRK全称神经营养因子受体络氨酸激酶，在乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、肾癌、胆管癌、前列腺癌等多达25类实体肿瘤内有表达，且不论成年人或儿童。恩曲替尼适用于NTRK融合阳性晚期或已转移的肿瘤（常规肿瘤治疗对NTRK基因融合阳性患者效果欠佳）。也就是说，只要出现NTRK基因融合，不管是肺癌、乳腺癌还是肠癌等癌种，都可以考虑使用这一药物，不限癌种，只看基因突变，属于异病同治。

日本于2019年6月、美国于2019年8月，先后批准恩曲替尼上市，我国则是2022年7月。缓几年引进的主要原因是观察恩曲替尼对黄种人的药效，收集更多临床数据，而且同步展开国内临床试验。

恩曲替尼在中国人群中的疗效数据（2022年ELCC大会发布的NCT02568267）显示：①恩曲替尼在参与试验的肿瘤类型中，均实现客观缓解，表现为肿瘤缩小；②在NTRK融合实体肿瘤患者中，客观缓解率达到81%；③肿瘤出现脑转移的患者中，颅内缓解率高达100%；④使用者中位无进展生存期（PFS）高达30.3个月。

恩曲替尼的副作用最严重的是充血性心衰、肝毒性、高尿酸血症、视力障碍等，日常还有咳嗽、疲劳、便秘、水肿、恶心、呕吐、肌肉酸痛等。

作为适宜用药的前提，NTRK基因融合发生的概率至关重要。NTRK基因融合并不常见，临床上遇到的概率大约为1%。但是，有数据显示在婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌等罕见肿瘤中，存在NTRK融合的频率高达90%～100%。

不过，恩曲替尼的价格非常昂贵，从美国数据看，每月平均花费17000美元，年费用约20.5万美元，堪称天价，普通人根本用不起。有的国家开始仿制，以老挝为例，30粒100毫克的制剂价格约6000元人民币，60粒100毫克价格约9500元人民币，价格仍不便宜。希望在未来短期内，恩曲替尼经过医保谈判、纳入报销等手段，价格有明显下降空间，或者有国产“不限癌种”抗癌药横空出世。这样才是真正让普通患者用得起的抗癌药，尽早协助制服癌症。