阿司匹林与低分子肝素在骨科大手术中的应用：一项随机对照试验的Meta 分析

阿里木江·玉素甫，阿卜杜吾普尔·海比尔，王 建，阿孜姑·玉素甫，李 伟，冉 建

（1.新疆医科大学第六附属医院 创伤骨一科，新疆 乌鲁木齐 830017；2.第三师总医院，新疆 图木舒克 843900）

根据2016 年《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》，将骨科大手术定义为人工全髋关节置换术、人工全膝关节置换术和髋部骨折手术，此类手术由于手术时间长、术中使用止血带、术后卧床等原因较容易形成静脉血栓栓塞症，并指出静脉血栓栓塞症是骨科大手术后常见的并发症及死亡原因［1］。研究报道，不进行任何形式的血栓预防，骨科大手术后静脉血栓栓塞发生的危险性高达40%～60%［2，3］。深静脉血栓栓塞会引起患者患肢肿胀、疼痛，对患者预后造成严重影响，甚至导致残疾，严重时危及患者生命［4，5］。

现在对于静脉血栓形成预防的最佳化学预防药物，仍尚无定论［6］。目前报道的预防方案中使用的抗凝药物主要有低分子肝素、阿司匹林、华法林等［7］，其中，低分子肝素是临床应用广泛的抗凝药物之一，其抗凝效果肯定，该药具有吸收好、半衰期长、生物利用度高等优点［8，9］，临床应用日益广泛，与肝素相比，低分子肝素保留了抗血栓的作用，且对血液的总凝固性影响较小［10］；但长时间、大剂量的应用仍存在一定的出血风险，而且经皮下注射给药可引起局部不良反应［11］。近年来有研究人员认为阿司匹林在预防骨科大手术后静脉血栓栓塞的疗效并不逊于低分子肝素［12，13］，此外阿司匹林是一种价格低廉、获取便利的非处方抗血小板药物［14］。阿司匹林作为经典抗血小板药物，能够通过不可逆抑制环氧合酶合成来降低血栓素A2 的合成，阻断其促血小板聚集效应，进而抑制血栓形成［15］。Snyder等［16］表明低分子肝素治疗骨科手术后深静脉血栓比阿司匹林更好。然而，与低分子肝素相比，阿司匹林被认为具有相同的疗效以及更大的病人耐受性和更低的成本［17‑19］，目前国际临床实践指南在不同程度上认可阿司匹林作为下肢关节置换术的主要血栓形成化学预防剂［20］。 阿司匹林在骨科术后与低分子肝素相比是否具有相同的疗效和安全性，以及其能否作为低分子肝素的替代药物在临床上广泛使用目前还不确定。

目前尚不清楚阿司匹林在术后与低分子肝素相比是否具有同等的有效性和安全性，因此对随机对照试验进行了Meta 分析，希望能为临床医疗决策提供一些可借鉴的理论依据。

1 资料与方法

1.1 资料

收集在骨科大手术围手术期中应用阿司匹林和低分子肝素进行对照的中文或英文随机对照研究。

纳入标准：（1）研究类型为随机对照试验（RCT）；（2）研究对象为进行骨科大手术（包括髋、膝关节置换术及髋部骨折手术）且术后需要进行抗凝治疗的患者。（3）干预措施：阿司匹林组围手术期给予阿司匹林抗凝治疗，低分子肝素组围手术期给予低分子肝素抗凝治疗；（4）结局指标：肺栓塞发生率、下肢深静脉血栓发生率、主要出血事件发生率（器官、四肢或肌肉功能受损需再次手术）、轻微出血事件发生率（皮下瘀斑、皮下血肿、伤口出血）、伤口并发症发生率（伤口感染、伤口渗液）、术后90 d内死亡率及围手术期失血量的对比。 排除标准：（1）细胞或动物试验，会议摘要以及个案报道；（2）重复发表的文献；（3）未进行阿司匹林/低分子肝素对比。

1.2 方法

1.2.1 检索策略 由第一、第二作者采用计算机检索中国知网、万方和维普以及PubMed、Cochrane Library、Web of Science 等数据库。检索时限为各数据库建库至2022 年12 月期间比较阿司匹林和低分子肝素预防骨科大手术后深静脉血栓形成的研究。中文检索词：“阿司匹林，乙酰水杨酸，骨科大手术，骨科手术，低分子肝素，深静脉血栓”；英文检索词：“aspirin，acetyl salicylsalicylic acid，orthopedic major surgery，orthopedic surgery，Low Molecular Heparin ，LMWH，Deep vein thrombosis，DVT”。

1.2.2 文献筛选与资料提取 通过文献管理软件（EndNote X9，https：//endnote.com/downloads）对检索的文献进行查重，所有数据均由相同的2 位评价者（阿里木江·玉素甫和阿卜杜吾普尔·海比尔）独立、仔细地从符合条件的研究中提取。所有与研究问题相关的信息摘自收录的文章，包括每个治疗组的患者人口统计数据、研究地点、发表年份、肺栓塞发生率、下肢深静脉血栓发生率、主要出血事件发生率（器官、四肢或肌肉功能受损需再次手术）、轻微出血事件发生率（皮下瘀斑、皮下血肿、伤口出血）、伤口并发症发生率（伤口感染、伤口渗液）、术后90 d 内死亡率及围手术期失血量。任何分歧都通过讨论和协商一致解决。

1.2.3 统计学方法 Meta 分析由Review Manager 5.3 软件执行，以评估接受低分子肝素和阿司匹林治疗的患者之间的差异，以评估异质性、敏感性和发表偏倚。数值型变量的效应大小用均值差异表示，95%可信区间（CI）；分类数据的效应大小用OR表示，95%CI。当个别研究中的数据以中位数和极差表示时，它们在分析前被转换为估计的平均值±标准差（SD）。25%（I2=25）、50%（I2=50）和75%（I2=75）分别被认为是低、中和高度异质性。还进行了基于χ²的q检验，以检验研究之间的异质性。I2值大于50 表示研究之间的中等异质性，每个研究的效应大小是通过随机效应模型计算的。或者，使用固定效应模型。对于在不同研究之间表现出显著异质性的结果，通过顺序省略每项研究来进行敏感性分析，以检验每项单独研究对汇集数据的影响。质量评价采用软件中的风险偏差表进行评价。此外，还使用漏斗图来估计可能的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果及文献筛选流程

共检索到5 617 篇文献，其中PubMed 数据库1 316 篇，Web of Science 数据库1 711 篇，Cochrane Library 322 篇以及中文数据库知网631 篇、万方1 179 篇、维普458 篇，最终筛选出10 篇符合标准的文献，共纳入12 974 共纳入12 974 例患者，阿司匹林组有7 026 例，低分子肝素组有5 948 例，筛选流程见图1。

2.2 纳入文献的质量评价结果

所有文献均详细描述了组间基线的一致性，在纳入的10 项研究中，7 篇文献达到5 分及以上，偏倚风险较低，1 篇文献达到7 分，属于高质量文献，其他3 篇文献小于5 分，为中度或高度偏倚风险。各项研究具体偏倚风险见图2；在图3 中，选择性报告研究结果条目及其他偏倚占比达到100%，随机序列产生、结局数据完整性来源2 个评估条目占比超过75%。可见文献整体质量较高。

表1 纳入10 篇随机对照研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of 10 randomized controlled studies included

图2 纳入文献的质量评估总图Fig 2 Overview of quality evaluation of included literature

图3 文献的质量评估各项条目的百分比统计图Fig 3 Statistical chart of the percentage of quality evalua⁃tion items in literature

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 各组肺栓塞发生率差异 纳入6 项［21，23，25‑28］随机对照研究，结果显示各研究不存在统计学异质性 （P=0.31，I²=17%），故采用固定效应模型，术后各组肺栓塞发生率的差异有显著性意义［OR=1.59，95%CI（1.02，2.49），P=0.04］，低分子肝素较阿司匹林更能够降低肺栓塞的发生，见图4。

图4 阿司匹林组和低分子肝素组治疗后肺栓塞发生率比较的Meta 分析Fig 4 Meta analysis of the incidence of pulmonary embolism after treatment of the aspirin group and the low⁃molecular⁃weight heparin group

2.3.2 各组深静脉血栓发生率差异 纳入10 项［21‑30］随机对照研究，结果显示各研究存在统计学异质性（P=0.03，I²=52%），故采用随机效应模型，下肢深静脉血栓形成无统计学意义［OR=1.10，95%CI（0.71，1.69），P=0.67］，见图5。但纳入研究存在异质性，通过敏感性分析，剔除 1 个研究［23］并再次分析数据，结果显示：各研究之间不存在异质性（P=0.71，I²=0%），因此采用固定效应模型进行分析，低分子肝素组深静脉血栓发生率显著低于对照组［OR=1.60，95%CI（1.26，2.02），P=0.000 1］，见图6。

图5 阿司匹林组和低分子肝素组治疗后深静脉血栓发生率比较的Meta 分析Fig 5 Meta analysis of the incidence of deep vein thrombosis after treatment of the aspirin group and the low⁃molecular⁃weight heparin group

图6 阿司匹林组和低分子肝素组治疗后深静脉血栓发生率的敏感性分析Fig 6 Sensitivity analysis of the incidence of deep vein thrombosis after treatment of aspirin and low molecular weight heparin groups

2.3.3 各组主要出血事件发生率差异 纳入7项［21，22，24‑28］随机对照研究，结果显示各研究不存在统计学异质性（P=0.71，I²=0%），故采用固定效应模型，术后各组主要出血事件发生率的差异无统计学意义［OR=0.85，95%CI（0.47～1.55），P=0.60］，见图7。

图7 阿司匹林组和低分子肝素组治疗后主要出血事件发生率比较的Meta 分析Fig 7 Meta analysis of the incidence of major bleeding events after treatment of the aspirin group and the low⁃molecular⁃weight heparin group

2.3.4 各组轻微出血事件发生率差异 纳入6项［21‑24，27，28］随机对照研究，结果显示各研究不存在统计学异质性（P=0.26，I²=23%），故采用固定效应模型，术后各组轻微出血事件发生率的差异无统计学意义［OR=0.79，95%CI（0.55，1.12），P=0.18］，见图8。

图8 阿司匹林组和低分子肝素组治疗后轻微出血事件发生率比较的Meta 分析Fig 8 Meta analysis of the incidence of mild bleeding events after treatment of the aspirin group and the low⁃molecular⁃weight heparin group

2.3.5 各组伤口不良反应发生率差异 纳入7项［21‑24，27，29，30］随机对照研究，结果显示各研究不存在统计学异质性 （P=0.66，I²=0%），故采用固定效应模型，术后各组伤口不良反应发生率的差异无统计学意义［OR=0.79，95%CI（0.48，1.31），P=0.36］，见图9。

图9 阿司匹林组和低分子肝素组治疗后伤口不良反应发生率比较的Meta 分析Fig 9 Meta analysis of the incidence of wound adverse reactions after treatment of the aspirin group and the low⁃molecular⁃weight heparin group

2.3.6 各组术后90 d 内死亡率差异 纳入4项［21，22，25，29］随机对照研究，结果显示各研究不存在统计学异质性 （P=0.47，I²=0%），故采用固定效应模型，术后各组90 天内死亡率的差异无统计学意义［OR=0.69，95%CI（0.20，2.31），P=0.55］，见图10。

图10 阿司匹林组和低分子肝素组术后90 天内死亡率比较的Meta 分析Fig 10 Meta analysis of the comparison of mortality rates within 90 days after surgery of the aspirin group and the low⁃molecular⁃weight heparin group

2.3.7 各组围手术期失血量差异 纳入3 项［21，26，28］随机对照研究，结果显示各研究不存在统计学异质性（P=0.19，I²=40%），故采用固定效应模型，术后各组围手术期失血量的差异无统计学意义［OR=37.93，95%CI（−3.53，79.39），P=0.07］，见图11。

图11 阿司匹林组和低分子肝素组治疗后围手术期失血量比较的Meta 分析Fig 11 Meta analysis of perioperative blood loss comparison after treatment of the aspirin group and the low⁃molecular⁃weight heparin group

2.4 敏感性分析

此次下肢深静脉血栓发生率的Meta 分析异质性较高，因此作者采用逐一剔除文献的方法，发现异质性来源于Gelfer 等［23］，剔除该文献后，各研究间异质性降低且效应量发生方向性改变（I2=0%，P=0.000 1）；对其他结局指标进行敏感性分析，对每一项研究排除后再进行合并分析，Meta 分析结果均未发生质的改变，提示结果较为稳健。

2.5 发表偏倚分析

以深静脉血栓发生率评分为疗效指标的文献达到10 篇，故以深静脉血栓发生率评分为例进行漏斗图分析，结果显示阿司匹林与低分子肝素评分比较的漏斗图基本对称，提示本研究存在发表偏倚的可能性较小，见图12。

图12 深静脉血栓发生率漏斗图Fig 12 Funnel plot of deep vein thrombosis incidence rate

3 讨论

静脉血栓栓塞症包括深静脉血栓形成和肺栓塞两大类，是一种不常见但却很严重的骨科术后的并发症，也是术后死亡的第二大原因［31］，因此，骨科大手术后的抗凝十分重要。下肢深静脉血栓是一种常见病、多发病，它有一个快速的发生和发展，它涉及多个原因和多个系统异常，需要综合分析，个体化治疗［32］。相关的研究表明，在骨科大手术之后对患者进行抗凝处理可以有效预防静脉血栓形成，并且对已经发生的血栓的治疗效果也比较明显，因此选择合适的抗凝方法非常重要，既能使患者血栓发生率显著降低，又可以使患者承担的经济花费以及死亡风险大大降低［33，34］。综合2008 年美国胸科医师协会（ACCP）指南及 2007 年美国骨科医师协会（AAOS）指南提出的抗凝药物有：利伐沙班、达比加群酯、阿司匹林、华法林、低分子肝素等［34］。其中低分子肝素是临床最常用的抗凝剂，可有效预防关节置换术后、腹部损伤患者围术期及肿瘤患者的下肢静脉血栓形成［35，36］。阿司匹林属于环氧合酶抑制剂，在体内分解成水杨酸产物，水杨酸可导致丝氨酸乙酰化，从而使血小板环氧合酶失活，抑制了花生四烯酸的代谢，进一步抑制血小板的功能，最终达到抗血栓作用［37］。早期阿司匹林常应用于动脉粥样硬化、冠心病等疾病，行“动脉性抗凝”，预防缺血性心脑血管意外事件的发生，20 世纪80 年代开始，阿司匹林应用于关节置换术后静脉血栓的形成，且收到了良好的效果，一度在骨科领域开始应用［38］，但目前无明确数据表明与其他抗凝药物相比，阿司匹林降低出血风险效果是否更为理想［39］。

虽然目前有许多研究已经证实了阿司匹林与低分子肝素在骨科大手术中预防深静脉血栓形成的临床疗效，但两种药物直接对比的结论性汇总少见。因此，本研究共纳入10 项随机对照研究，共纳入12 974 例患者，阿司匹林组有7 026 例，低分子肝素组有5 948 例；对阿司匹林与低分子肝素的研究进行了Meta 分析，并对肺栓塞发生率、下肢深静脉血栓发生率、主要出血事件发生率、轻微出血事件发生率、伤口并发症发生率、术后90 d 内死亡率及围手术期失血量进行了详细的评估。Meta 分析结果显示，低分子肝素在预防骨科大手术肺栓塞和下肢深静脉血栓形成方面均优于阿司匹林，而安全性及药物不良反应方面两种药物基本相似。最近，骨科医生对使用阿司匹林而不是以往的的低分子肝素作为多模式静脉血栓栓塞预防方案的热情有所增加，认为阿司匹林可以作为低分子肝素的替代药品［16］。大规模的注册研究表明，阿司匹林在预防选择性髋关节和膝关节置换术后的VTE 方面不比低分子肝素差，而不会增加临床上显著的出血事件的风险［40］。美国的一项大型回顾性数据库研究使用年龄和性别匹配的接受TKA 的患者，报告阿司匹林和依诺肝素的VTE 发生率相当［41］。Rondon 等［42］报道三万多例关节置换患者术后的死亡风险评估，发现相比于其它抗凝药物，阿司匹林具有潜在的心脏保护作用且该组的死亡率更低；Christina 等［43］和Gregory 等［43］研究发现，阿司匹林在关节翻修围术期的抗凝过程中也有很好的效果。然而研究结果显示，阿司匹林组在骨科大手术后肺栓塞及下肢深静脉血栓形成方面的发生率明显高于低分子肝素组。欧洲麻醉学会静脉血栓栓塞指南建议在加强恢复计划的背景下才能使用阿司匹林，同时承认其效果不如低分子肝素［45］；Matharu 等［46］报道了四项比较阿司匹林和低分子肝素的随机对照研究，但没有定性地描述治疗方案的差异（初始预防与延长预防），也没有通过单独的低分子肝素制剂进行比较，最后对比得出阿司匹林在预防静脉血栓栓塞方面疗效低于低分子肝素。上述研究均与本研究结果一致，这说明阿司匹林对于预防肺栓塞与静脉血栓栓塞的临床效果并不如低分子肝素。

阿司匹林与其它抗凝药物相比，虽具有价格低廉、无须监测凝血功能、使用方便等特点［43］，但其可能会带来胃肠道的相关毒副反应［47］，这就使得阿司匹林在临床中的使用受到了较大限制。研究结果表明在出血事件、伤口不良反应发生的概率、死亡率以及围手术期失血量等方面阿司匹林和低分子肝素疗效相似，阿司匹林并不会比低分子肝素导致更多的不良事件，因此，不良反应不会限制药物的选择。然而，要全面了解这两种药物的安全性，还需要对不同类型的不良事件进行更多的研究和分类分析。目前对于预防骨科术后静脉血栓形成常用的药物有低分子肝素、阿司匹林、利伐沙班等，但有文献提出［48］，不恰当的抗凝可能会增加出血风险，诱发手术切口感染、恶化、甚至导致患者死亡，因此，目前急需找出一种最适宜的抗凝药物。东部创伤外科协会（EAST）和美国胸科医师学会（AC‑CP）目前仍推荐使用低分子肝素预防创伤患者的深静脉血栓形成［49，50］；Snyder 等［16］报道，低分子肝素组的深静脉血栓形成率明显低于阿司匹林组。这与本研究结果一致，因此本研究得出结论低分子肝素在预防静脉血栓形成方面的疗效明显强于阿司匹林。

本研究的优点：（1）本文实验设计严密，有明确的纳排标准；（2）基于计算机和人工搜索的搜索方式确保了相关研究的完全纳入，文献检索广泛，纳入了不同国家的10 篇随机对照研究，更有概括性及普遍性；（3）研究纳入了最新的文献且质量较高，排除了部分质量较低的文献，能够较为准确地反映出研究对象的结局指标；（4）各森林图中所有结果的I²接近于0，若I²＞50%，作者则进行敏感性分析，逐一排除文献，说明纳入文献的异质性较小，获得结果较准确。

本研究的局限性：（1）评价指标有限，未纳入血红蛋白下降值、治疗费用、输血量等指标；（2）纳入文献的随访时间不一致；（3）只对英文、中文文献数据库进行了检索，存在一定的语言偏倚。

综上所述，低分子肝素在预防骨科大手术后肺栓塞、下肢深静脉血栓形成方面均优于阿司匹林，但安全性及药物不良反应方面低分子肝素和阿司匹林基本相似。基于此，建议在预防骨科大手术中深静脉血栓形成时应首选低分子肝素，然而纳入的RCT 目前还有限，有必要进行高质量、大样本的长期随访临床研究。

作者贡献度说明：

阿里木江·玉素甫：第一作者，设计执行者，参与文献筛选、论文初稿写作等工作；冉建：通讯作者，文章内容审校；阿卜杜吾普尔·海比尔：数据统计及计算；王建：文献检索及筛选；阿孜姑·玉素甫：数据提取及筛选；李伟：外文文献翻译。

所有作者声明不存在利益冲突关系。