N,N-二烷基芳胺合成四氢喹啉衍生物研究进展

姬文慧，刘文静，刘仁荣，王李平

（江西科技师范大学生命科学学院，江西南昌 330013）

含有四氢喹啉母核结构的化合物具有良好的抗病毒、抗真菌、抗寄生虫、抗癌等药理活性。如下图所示，化合物1具有良好的神经元活性，其作为一种代表性钙激活钾通道（BKCa）激动剂，能够抑制偏头痛电生理模型中的自发性神经元放电[1]。化合物2被证实能够与紫杉醇和吉西他滨联合用药产生协同效应[2]，对乳腺癌细胞具有较强的毒性。化合物3对皮肤癣菌有良好的抑制作用[3]。

图1 含有四氢喹啉母核结构的药物分子

鉴于四氢喹啉类化合物优良的生物活性及其潜在的临床应用和药物研发前景，近年来国内外学者大量报道了四氢喹啉类化合物的合成研究。

1 Povarov反应合成四氢喹啉

Povarov反应是一种将芳胺与烯烃反应合成四氢喹啉的方法[4-6]，可以将双组份的芳胺和供电子的烯烃进行环化，高效地构建四氢喹啉骨架结构（如图2a所示）。通过该方法，也可以将三组分的芳胺、醛以及供电子的烯烃进行缩合后得到四氢喹啉（如图2b所示）。然而，这些方法仅对含有供电子基团（EDG）的烯烃有效，在某种程度上限制了缺电子烯烃的应用。

图2 Povarov反应合成四氢喹啉衍生物

2 N,N-二烷基芳胺合成四氢喹啉

近年来，以N,N-二烷基芳胺与烯烃或马来酰亚胺为底物合成四氢喹啉衍生物的研究成果引起了广泛关注。这些方法在金属催化、无金属催化和光催化的条件下，经[4+2]环加成合成了一系列四氢喹啉衍生物。

2.1 金属催化

2011年，Miura等人[7]报道了一种铜催化N-甲基芳胺与马来酰亚胺合成四氢喹啉衍生物的研究成果（如图3c所示）。该方法以廉价的氯化铜为催化剂，室温条件下合成了一系列N-丁二酰胺四氢喹啉衍生物（6）。

图3 金属催化剂条件下合成四氢喹啉衍生物

2016年，Sakai等人[8]开发了一种钴金属催化剂条件下合成四氢喹啉衍生物的方法（如图3d所示），合成了多种N-丁二酰胺四氢喹啉衍生物（6），收率高达90%。该方法底物适用范围广，对多种N-取代的马来酰亚胺均有良好的反应活性。

2018年，Gogoi等人[9]报道了一种金属氧化物催化合成四氢喹啉衍生物的新方法（如图3e所示）。该反应以氧化铈为催化剂，在空气作为氧化剂的辅助作用下，构建N-丁二酰胺四氢喹啉骨架结构（6），最高收率89%。

2020年，Kang等人[10]开发了一种过渡金属催化剂合成四氢喹啉衍生物的新方法（如图3f所示）。该方法在铁金属催化剂和TBHP（叔丁基过氧化氢）共同作用下，合成了多种N-丁二酰胺四氢喹啉衍生物（6）。

2.2 无金属催化

2016年，Yadav等人[11]报道了一种无金属催化合成四氢喹啉化合物（7）的新方法（如图4g所示），反应收率普遍高于80%，最高为94%。该方法在室温下进行，条件温和，且无需使用金属催化剂，在药物合成中能够避免金属残留，具有良好的工业化应用前景。

图4 无金属催化合成四氢喹啉衍生物

2023年，雷爱文等人[12]报道了一种合成四氢喹啉衍生物（8）的研究成果（如图4h所示）。该方法具有广泛的底物适用范围，同样适合甲基、乙基以及空间位阻较大的叔丁基、环己基等N取代的马来酰亚胺，且具有较高的立体选择性（非对映选择性dr值＞20:1）。

2.3 光催化

2012年，卞凤玲等人[13]报道了一种光催化合成四氢喹啉衍生物的研究成果（如图5i所示）。该方法在三联吡啶氯化钌六水合物作为光敏催化剂的条件下，将N-甲基芳胺与马来酰亚胺进行[4+2]环加成反应，合成了一系列N-丁二酰胺四氢喹啉衍生物（9），最高收率98%。

2018年，Sundé n等人[14]报道了一种合成四氢喹啉衍生物（9）的新方法（如图5j所示）。该方法条件温和，室温下即可进行，且无需使用光敏催化剂，仅需提供光源和氧气，合成成本较低，具有良好的工业化应用前景。

此外，官智等人[15]报道了一种光催化N,N-二烷基芳胺与苄烯丙二腈合成四氢喹啉衍生物（10）的研究成果（如图5k所示）。相较于高强度单色LED灯而言，该方法仅需家用23 W荧光灯提供光源即可，且在室温下进行，条件温和，为其他光催化反应提供了经济、实惠的新途径。

2021年，Sundé n等人[16]报道了一种不对称合成四氢喹啉衍生物（11）的新方法（如图5l所示）。该方法对多种甲基、甲氧基、卤素取代的二芳甲酰乙烯均具有较高的反应活性，收率高达84%，且立体选择性较高（dr值＞25:1）。

3 结论

四氢喹啉衍生物可以通过经典的Povarov反应将芳胺与烯烃缩合而来，但该方法仅对供电子烯烃的底物有效，底物适用范围受限。通过金属催化、非金属催化、光催化以及电催化的方法，能够将N,N-二烷基芳胺与烯烃或马来酰亚胺直接合成四氢喹啉衍生物，适用于供电子和缺电子基团取代的烯烃或马来酰亚胺，具有官能团兼容性强、反应收率可观、原子经济性较强等优点，且具有良好的工业化生产及药物合成应用前景。