黄连素联合利格列汀、二甲双胍治疗肥胖2型糖尿病的疗效

曾培洪,何 云

(惠安县医院中医科,福建 惠安 362100)

近年来糖尿病患病率明显增加,其中以2型糖尿病为主,随着我国经济发展及人民生活水平的提高,肥胖人群大大增加,肥胖作为糖尿病的危险因素之一,可加重患者的胰岛素抵抗,进而影响血糖的代谢[1-2],西医对于肥胖2型糖尿病的治疗以降糖而不增加体重为原则[3]。利格列汀属于DPP-4抑制剂,可提升胰高血糖素样肽1(GLP-1)的水平,以葡萄糖浓度依赖性的方式促进胰岛素的分泌,从而降低高血糖水平,对体重改变呈中性结果;二甲双胍通过降低肝糖原异生,改善胰岛素的敏感性而降糖,可以减轻体重。从理论上看,两药联合是治疗肥胖2型糖尿病的优势组合,但临床治疗观察发现,对于2型糖尿病合并肥胖,利格列汀联合二甲双胍降糖效果仍不理想。黄连素亦称小檗碱,是从黄连、黄柏等中药分离的一种安全有效的天然产物,可降血糖、调节脂质代谢紊乱、调节肠道微生物、抗炎、抗氧化应激[4-5]。本研究黄连素联合利格列汀、二甲双胍治疗肥胖2型糖尿病的临床效果。

1 资料与方法

1.1一般资料:采用随机数字表法将2020年3月～2022年3月在惠安县医院收治的108例肥胖2型糖尿病患者分为研究组和对照组各54例。研究组男26例,女28 例,年龄38～66岁,平均(52.6±5.3)岁,病程(3.8±0.9)年;对照组男24例,女30 例,年龄40～67岁,平均(53.3±3.5)岁,病程(4.3±1.2)年。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究已获得本院医学伦理委员会的批准,所有患者都签署知情同意书。纳入标准:符合肥胖2型糖尿病诊断标准,体重指数(BMI)≥28 kg/m2,空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L,餐后2 h血糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L,糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%。排除标准:①既往有糖皮质激素、胰岛素等药物治疗史者;②合并有感染、恶性肿瘤、肾功能不全[eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)]者;③妊娠或哺育期女性。

1.2方法:两组均采用利格列汀、二甲双胍治疗,利格列汀片(上海勃林格殷格翰药业有限公司,国药准字H20130211,5 mg)5 mg/次,1次/d;盐酸二甲双胍缓释片(天方药业有限公司,国药准字H20031225,0.5 g)0.5 g/次,2次/d。研究组同时加上黄连素片(沈阳奥吉娜药业有限公司,国药准字H21020874,0.1 g)0.2 g/次,3次/d。两组连续治疗3个月。

1.3观察指标:血糖指标分别于治疗前、后使用葡萄糖氧化酶法、高压液相色谱法检测患者的FBG、2 hPG、HbA1c水平。血脂指标分别于治疗前、后使用全自动分析仪检测患者的三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平,计算BMI及测量腰围。不良反应情况为治疗后发生一过性低血糖、胃肠道反应情况。

1.4统计学方法:使用SPSS22.0统计学软件进行t检验及χ2检验。

2 结果

2.1两组治疗前、后BMI及腰围指标比较:治疗后两组的BMI、腰围均低于治疗前,且研究组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后的BMI、腰围指标比较

2.2两组治疗前、后血糖指标比较:治疗后两组的FBG、2 hPG、HbA1c均低于治疗前,且研究组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后的血糖指标比较

2.3两组治疗前、后血脂指标比较:治疗后两组的LDL-C、TG、TC均低于治疗前,且研究组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后的血脂指标对比

2.4两组不良反应发生率比较:研究组的不良反应总发生率[3.70%(2/54),胃肠道反应2例]与对照组[7.41%(4/54),一过性低血糖1例,胃肠道反应3例]比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

2型糖尿病是一种多因素疾病,与各种遗传和环境因素有关,包括肥胖、衰老、高能量和高脂肪饮食摄入以及久坐不动的生活方式,胰岛素作用缺陷和胰岛素分泌缺陷是两个关键因素。近年来我国糖尿病患病率持续增加,已达11.2%以上[6]。肥胖亦为全球重大卫生健康问题,其存在可加重糖尿病的发展。随着我国经济的快速发展,人民生活作息规律的改变,高脂高热量饮食习惯等,肥胖人群的比例大大提高。据统计我国肥胖人群高达5.2%,其中约有20.1%的肥胖人群患有糖尿病[6-7]。

糖尿病的治疗除了饮食控制及运动,降糖药物成最主要手段。目前治疗糖尿病的药物种类较多,但同时能够兼顾减重的降糖药却很少。噻唑烷二酮类、磺脲类、格列奈类药物均可使体重增加,故不推荐用于肥胖2型糖尿病;GLP-1受体激动剂可以减重,但由于药物价格贵,临床应用受到限制;二甲双胍可以明显改善HbA1c水平,且不增加体重甚至可以减重,不增加低血糖风险,被多数国家推荐为治疗2型糖尿病的一线用药[8]。DPP-4抑制剂代表药物利格列汀通过抑制DPP-4活性,减少GLP-1在体内的失活,促进胰岛素释放及抑制胰升血糖素分泌,从而降低高血糖水平,其对体重的影响呈中性。利格列汀联合二甲双胍可针对2型糖尿病不同的病理过程发挥机制互补及协同作用,是目前降糖方案的优势组合[9]。但临床治疗观察发现,对于肥胖2型糖尿病,利格列汀联合二甲双胍降糖效果仍不理想,其主要原因可能是未能有效控制肥胖。肥胖与2型糖尿病的关系在过去研究中已经有所认识,腹部肥胖是一种异常的脂肪分布表型,并与胰岛素抵抗和慢性炎症有关。研究表明肥胖和2型糖尿病与氧化应激水平的升高有关,脂肪组织是最大的内分泌器官,它产生脂肪因子,刺激氧化物质的产生,从而进一步影响糖尿病的发生[10-11]。

人们普遍认为,肥胖是由食物形式的能量摄入与身体消耗的能量相比的简单不平衡引起的。现在知道人体的能量代谢是复杂的,许多因素可能会影响超重或肥胖的风险。尽管人们对导致肥胖流行的因素了解越来越多,但预防或逆转肥胖的治疗措施却有限。最近的研究显示调节肠道微生物群为对抗肥胖病提供了一种新的潜在的治疗方法[12],改变肠道微生物群以治疗肥胖的潜在治疗方法包括改变饮食、补充益生菌、粪便微生物群移植以及药物黄连素。黄连素因其取材天然且安全性高被广泛用于肠道菌群的调节,Liu等[13]研究证实黄连素可以增加保护性菌群如双歧杆菌,减少革兰氏阴性菌如大肠杆菌,从而调节肠道菌群,改善肥胖大鼠的胰岛素抵抗,抑制脂多糖诱导的TLR4/TNF-α活化产生的炎症反应。Shu等[14]用小檗碱100 mg/(kg·d)治疗NASH小鼠4 w,发现小檗碱可调节肠道生态失调,特别是增加了梭状芽孢杆菌纲、乳酸杆菌科和拟杆菌纲的相对丰度,减轻NASH小鼠肝脏中的脂肪变性和炎性细胞的浸润。

胰岛素抵抗是指肝脏、肌肉、脂肪和其他组织对葡萄糖的摄取和利用减少,以及对胰岛素诱导的反应,被认为是2型糖尿病的主要起始因素。Sui等[15]采用HFD喂养的小鼠模型和棕榈酸处理的HepG2细胞,研究了黄连素对肝脏胰岛素抵抗的影响,结果显示黄连素能有效改善胰岛素抵抗,增加肝糖原的合成,而黄连素作为miR-146b抑制剂,通过去乙酰化FOXO1来增加SIRT1的表达,以改善肝脏胰岛素敏感性。张宏等[16]研究发现,黄连素可降低代谢综合征大鼠骨骼肌内质网应激,从而改善大鼠的胰岛素抵抗,调节血糖、血脂代谢紊乱。

本研究显示,黄连素联合利格列汀、二甲双胍治疗肥胖2型糖尿病效果更佳显著,能够明显改善患者的血糖指标及血脂指标,安全性较好。