老年睡眠呼吸暂停综合征患者血清Nrf2、Hcy、CysC水平变化与认知障碍的关联性

郑阳,解瑞玲,冯丽丽,刘晓杰

睡眠呼吸暂停综合征(sleep apnea syndrome,SAS)是以睡眠结构紊乱及夜间低氧血症为主要症状的疾病。SAS改变患者心理状态,引起认知功能受损,可与痴呆共同患病[1-3]。SAS可累及多个系统,造成多器官损害,是高血压、脑卒中、冠心病的独立危险因素[4]。血清转录因子红系衍生核因子相关因子-2(Nrf2)是维持体内细胞稳定的关键因子,在细胞抗氧化应激反应及还原稳态方面发挥重要作用,且活化的Nrf2参与神经系统疾病的抗炎反应[5]。血清同型半胱氨酸(Hcy)是甲硫氨基酸的中间产物,动物实验[6]表明,Hcy水平对大鼠视觉空间、海马信号及神经可塑性方面具有重要作用,为脑卒中、认知障碍的危险因素。胱抑素c(CysC)为机体氧化应激最常见指标,可用来判断组织损伤状态及氧自由基水平,为半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族的重要成员[7-8]。本研究选取286例老年睡眠呼吸暂停患者为研究对象,探讨血清Nrf2、Hcy、CysC水平与SAS患者及其认知障碍中的关系。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2021年6月—2023年6月我院286例老年SAS患者为研究对象,所有研究对象均行多导睡眠图(PSG)监测,根据睡眠呼吸暂停指数(AHI)分为轻度组(n=113)、中度组(n=95)、重度组(n=78)。轻度组男57例,女56例;年龄：62～72(67.36±2.21)岁;体质量指数(BMI)：17.9～24.7(21.33±1.71)kg/m2;受教育年限：3～19(11.06±3.77)年;基础疾病：糖尿病31例、高血压26例、高血脂17例。中度组男51例,女44例;年龄：61～74(67.77±2.89)岁;BMI：18.8～24.6(21.73±1.43)kg/m2;受教育年限：4～19(11.31±3.64)年;基础疾病：糖尿病37例、高血压21例、高血脂19例。重度组：男46例,女32例;年龄60～76(68.11±3.59)岁;BMI：18.2～24.8(21.51±1.63)kg/m2;受教育年限：3～18(10.77±3.61)年;基础疾病：糖尿病34例、高血压22例、高血脂14例。3组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院医学伦理委员会批准(20231023)。

1.2 入选标准 纳入标准：(1)符合睡眠呼吸暂停诊断标准[9];(2)存在不同程度的呼吸暂停或睡眠形态紊乱;(3)无其他严重的脏器(如心脏、肝脏、肾脏及肺部等)疾病;(4)短期内未服用过影响神经及精神系统功能的药物;(5)中枢性及混合性睡眠呼吸障碍;(6)无代谢性疾病或躯体疾病;(7)临床资料完整,依从性良好。排除标准：(1)有重大脑部外伤史或手术史;(2)伴发其他精神疾病者;(3)药物依赖及酒精依赖者;(4)存在心脑血管疾病者或曾经患有严重心脑血管疾病;(5)合并血液系统疾病;(6)患有痴呆、脏疾病;(7)合并有意识或视力、听力障碍;(8)合并恶性肿瘤;(9)存在家族遗传疾病史。

1.3 方法

1.3.1 PSG监测 所有入选患者均进行PSG监测[10],监测时间大于7 h,监测前避免剧烈运动,禁止服用镇定、安眠类药物、咖啡、茶水及酒类饮品,保持情绪稳定,监测内容包括：脑电波、心电图、眼动、口鼻呼吸气流、胸腹运动、血氧水平、脉搏氧饱和度、睡眠体位、打鼾声等。结合持续性气道内的正压通气,评估患者AHI指数。

1.3.2 认知状态评估 采用简易智能精神状态检查(MMSE)量表[11]评估患者精神状态。MMSE量表检查内容共包括定向力、即时记忆、物体命名、注意力、延迟回忆、计算力、语言复述、阅读理解、言语理解、言语表达和视空间能力共10个评估内容,每项总分0～3分,满分共计30分,以27分为临界值,≥27分为正常,<27分为认知障碍,总分越高表明患者精神状态越佳。于受试者PSG监测次日行MMSE问卷测试。蒙特利尔认知量表(MoCA)量表[12]评估患者认知功能。MoCA量表认知领域包括视空间执行功能、语言、命名、定向力、注意力、延迟回忆、抽象力,该量表对轻度认知功能障碍有较高敏感性。MoCA量表总分30分,≥26分为正常,<26分为认知障碍。

1.3.3 检测方法 于睡眠监测结束后第2天清晨测定血清Nrf2、Hcy、CysC,空腹8 h以上抽取肘静脉血5 mL,离心(3 500 r/min)留取上层血清,-80 ℃冰箱保存。采用酶联免疫吸附法测定Nrf2、Hcy、CysC含量,检测仪器及试剂盒购于上海蓝基生物科技有限公司。

1.4 观察指标 (1)比较3组患者睡眠呼吸监测指标水平;(2)比较3组患者入院时血清Nrf2、Hcy、CysC水平;(3)分析入院时血清Nrf2、Hcy、CysC水平与睡眠呼吸监测指标的相关性;(4)比较3组患者入院时MMSE、MoCA评分;(5)分析入院时MMSE、MoCA评分与睡眠呼吸监测指标及血清Nrf2、Hcy、CysC水平的相关性。

2 结果

2.1 3组患者睡眠呼吸监测指标水平比较 3组患者睡眠呼吸监测指标比较,Tmax、T90及睡眠时间呈现轻度组<中度组<重度组,LSpO2水平呈现轻度组>中度组>重度组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组患者睡眠呼吸监测指标水平比较

2.2 3组患者入院时血清Nrf2、Hcy、CysC水平比较 3组患者入院时血清Nrf2、Hcy、CysC水平比较呈现轻度组<中度组<重度组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组患者入院时血清Nrf2、Hcy、CysC水平比较

2.3 入院时患者血清Nrf2、Hcy、CysC水平与睡眠呼吸监测指标的相关性分析 入院时血清Nrf2、Hcy、CysC水平与AHI、Tmax、T90及睡眠时间呈正相关,与LSpO2呈负相关,差异显著(P<0.05)。见表3。

表3 入院时患者血清Nrf2、Hcy、CysC水平与睡眠呼吸监测指标的相关性分析

2.4 3组患者入院时MMSE、MOCA评分比较 入院时3组患者MMSE、MOCA评分呈现轻度组>中度组>重度组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 3组患者入院时MMSE、MOCA评分比较

2.5 入院时MMSE、MoCA评分与睡眠呼吸监测指标、血清指标的相关性分析 入院时MMSE、MoCA水平与AHI、Tmax、T90、睡眠时间、Nrf2、Hcy、CysC呈负相关,与LSpO2呈正相关,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 入院时MMSE、MoCA评分与睡眠呼吸监测指标、血清指标的相关性分析

3 讨论

SAS发病率随年龄的增加呈上升趋势,每增龄10岁,SAS发病率增加2.2倍,长期睡眠呼吸暂停影响睡眠结构,对日常生活产生影响。近年来SAS并发认知障碍受到广泛关注,但并发认知障碍的原因仍不明确[13],寻求敏感的血清指标评估SAS患者认知障碍状态具有重要价值。

血清Nrf2、Hcy、CysC指标具有获取容易、价格低廉等特点,其中血清Nrf2是一种氧化还原敏感的转录调节因子,与抗氧化反应元件结合,促进抗氧化因子及Ⅱ相解毒酶基因的转录合成,改善氧化应激状态,达到机体保护效果。血清Hcy是一种半胱氨酸和蛋氨酸代谢的重要产物,健康体态下血清Hcy可正常维持低水平,病态时体内Hcy浓度迅速增高,与阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征存在显著相关性[14]。CysC属于小分子蛋白质,多存在于脑脊液、血液及唾液中,参与神经细胞变性过程。

本研究结果发现,血清Nrf2、Hcy、CysC水平随病情的加重而升高,并与睡眠呼吸监测指标及MMSE、MOCA评分相关。血清Nrf2通过上调参与巨自噬和伴侣介导的自噬基因表达, Nrf2活化可促进认知损害病情进展[15]。同时,血清Nrf2缺乏会加剧小鼠空间学习记忆和联想记忆退化,揭示血清Nrf2与认知及思维能力水平相关[16]。有研究[17]显示,血浆Hcy水平与阻塞性睡眠呼吸暂停合并脑出血认知功能障碍密切相关。血清CysC高表达可抑制阻塞性睡眠呼吸暂停患者内源性半胱氨酸蛋白酶活性,使血浆同型半胱氨酸水平升高,通过破坏血管内皮细胞的稳定性和完整性引发机体炎症反应,加速病情进展[18-19]。MMSE、MoCA评分为认知缺损应用广泛的评估量表[20]。本研究结果显示,SAS患者病情程度越重,MMSE、MoCA评分越高;相关分析显示,MMSE、MoCA水平与血清Nrf2、Hcy、CysC、AHI、Tmax、T90及睡眠时间呈负相关,与LSpO2呈正相关,可一定程度上反映SAS患者认知功能的损伤程度及睡眠呼吸状态。

综上所述,血清Nrf2、Hcy、CysC与患者睡眠状态和认知功能密切相关,临床中可根据Nrf2、Hcy、CysC水平评估SAS患者认知障碍水平。