低分子量肝素钙与利伐沙班联合治疗肺癌合并急性肺栓塞患者的效果

潘运昌，卢璐春，林瑞娟，刘吉淡，郑良华

1.福建医科大学附属三明第一医院呼吸与危重症医学科，福建三明 365000；2.福建医科大学附属三明第一医院门诊部，福建三明 365000

肺癌是临床常见的恶性肿瘤，早期患者的临床表现为咳嗽、咳痰、胸部隐痛等，晚期患者出现乏力、呼吸困难和咳血等，严重影响患者生命健康。急性肺栓塞是由各种栓子脱落阻塞肺部微循环的严重肺部血管疾病，患者临床表现为呼吸困难和胸部疼痛等临床症状，且临床症状与肺癌较为相似，导致临床漏诊和误诊，严重影响患者的生命质量[1]。溶栓是治疗急性肺栓塞患者的有效治疗方法，有效促进血栓的溶解，预防患者再次发生血栓[2]。低分子量肝素钙属于拮抗血小板聚集和促进纤维蛋白溶解的抗凝药物，抑制Xa因子，预防形成血栓[3]。利伐沙班属于新型的抗凝药物治疗，抗凝作用较好，已经被广泛地应用静脉血栓栓塞治疗，生物利用度高[4]。然而国内关于低分子量肝素钙联合利伐沙班在治疗肺癌伴有急性肺栓塞患者研究较少，其临床疗效仍在探讨。基于此，本研究方便选取2020年5月—2022年8月福建医科大学附属三明第一医院收治的98例肺癌合并急性肺栓塞患者作为研究对象，通过给予低分子量肝素钙联合利伐沙班联合治疗，探讨其治疗效果及对血气分子指标、凝血功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便选取本院收治的98例肺癌合并急性肺栓塞患者，依据随机数表法分为两组，每组49例。观察组男25例，女24例；年龄43~61岁，平均（53.37±5.59）岁；病理类型：腺癌16例，鳞癌22例，肉瘤癌6例，大细胞癌5例。对照组男27例，女22例；年龄44~63岁，平均（53.42±5.61）岁；病理类型：腺癌18例，鳞癌20例，肉瘤癌5例，大细胞癌6例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。研究经医院医学伦理委员会批准（明—伦[2020]21号）。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①确诊为肺癌合并急性肺栓塞患者；②合并其他原因引起的肺部严重肺炎或者呼吸困难、晕厥等临床症状；③患者及家属签订知情同意书。

排除标准：①胃癌、骨癌等其他恶性肿瘤患者；②合并重要器官功能存在严重性障碍者；③近半年内存在外科手术史者；④过敏体质或者对本研究药物过敏者；

1.3 方法

两组患者入院后均给予止痛、吸氧和扩张肺血管、抗炎等常规治疗。

1.3.1 对照组 对照组在常规治疗基础上进行低分子量肝素钙注射液（国药准字H20060190；规格：1 mL∶5 000 IU）联合华法林钠片（国药准字H19993692；规格：2.5 mg）治疗，治疗方法：低分子量肝素钙肌内注射100 U/kg，2次/d；2 d后口服华法林钠片，2.5 mg/次，1次/d。治疗5 d后，按照国家化标准比值（International Normalized Ratio, INR）调整服药剂量，当INR连续两次达到2~3后，停止使用低分子钙素钙，继续服用华法林3个月。

1.3.2 观察组 观察在常规治疗基础上给予低分子量肝素钙联合利伐沙班片（国药准字Z20180075；规格：10 mg）治疗，治疗方法：低分子量肝素钙肌肉注射100 U/kg，2次/d；2 d后口服利伐沙班，20 mg/次，1次/d；7 d后停止低分子量肝素钙注射，利伐沙班继续口服3个月。

1.4 观察指标

①临床治疗有效率：显效：经过肺部磁共振肺动脉造影显示肺部段数消失，患者呼吸困难、肺部疼痛等临床症状不影响患者的日常生活；好转：经过肺部磁共振肺部动脉造影显示肺部缺损面积缩小≥60%，患者的呼吸困难、肺部疼痛等临床症状明显改善；无效：经过肺部磁共振肺部动脉造影显示肺部缺损面积缩小<60%，患者的临床症状无改善或者病情加重。临床治疗有效率=（显效例数+好转例数）/总例数×100%。

②动脉血气指标：采用血气生动化仪（上海欧启电子科技有限公司）检测治疗前后检测动脉血氧分压（Arterial Partial Oxygen Pressure, PaO2）、二氧化碳分压（Partial Pressure of Carbon Dioxide, PaCO2）、血氧饱和度（Blood Oxygen Saturation, SaO2）。

③凝血功能；采血前患者禁水禁食>8 h，空腹静脉采血4 mL，以3 000 r/min，离心15 min，采用全自动血凝仪（深圳创兴天下科技有限公司）检测治疗前后凝血酶时间（Thrombin Time, PT）、纤维蛋白原（Fibrinogen, FIB）、活化部分凝血活酶时间（Activated Partial Thromboplastin Time, APTT）；采用酶联免疫吸附法检测血清D-二聚体（Serum D-dimer, DD），试剂盒均由上海化邦生物科技有限公司提供，具体操作参照说明书。

④不良反应发生情况：治疗后，两组患者进行3个月随访，记录两组患者出血、皮肤瘙痒、头晕头痛、水肿、恶心、过敏等不良反应情况。

1.5 统计方法

采用SPSS 26.0统计学软件分析数据，计量资料（动脉血气指标和凝血功能）均符合正态分布，采用（）表示，行t检验；计数资料（不良反应发生率和临床治疗有效率）采用例数（n）和率（%）表示，行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床治疗有效率比较

观察组临床治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组患者临床治疗有效率比较

2.2 两组患者动脉血气指标比较

治疗前，两组患者动脉血气指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组PaO2、SaO2高于对照组，PaCO2低于对照组，差异有统计学意义（P均<0.05）。见表2。

表2 两组患者动脉血气指标比较()

表2 两组患者动脉血气指标比较()

注：PaO2：动脉血氧分压，PaCO2：二氧化碳分压，SaO2：血氧饱和度。

组别观察组（n=49）对照组（n=49）t值P值治疗后97.65±1.61 95.31±2.48 5.540<0.001 PaO2（kPa）治疗前6.98±0.40 7.05±0.42 0.845 0.400治疗后10.01±0.76 8.89±0.70 7.588<0.001 PaCO2（kPa）治疗前8.29±0.63 8.25±0.61 0.319 0.750治疗后5.48±0.42 6.27±0.53 8.178<0.001 SaO2（%）治疗前86.76±4.89 86.35±4.50 0.432 0.667

2.3 两组患者凝血功能比较

治疗前，两组患者PT、FIB、APTT、D-D水平比较，差异无统计学意义（P均>0.05）；治疗后，观察组FIB、D-D水平低于对照组，PT、APTT水平高于对照组，差异有统计学意义（P均<0.05）。见表3。

表3 两组患者凝血功能比较()

表3 两组患者凝血功能比较()

注：PT：凝血酶时间，FIB：纤维蛋白原，APTT：活化部分凝血活酶时间，D-D：血清D-二聚体。

组别观察组（n=49）对照组（n=49）t值P值治疗后1.57±0.43 1.85±0.46 3.113 0.002 PT（s）治疗前8.21±2.20 8.47±2.24 0.580 0.564治疗后15.16±3.52 12.82±3.40 3.347 0.001 FIB（g/L）治疗前9.67±2.53 9.39±2.60 0.540 0.590治疗后3.78±0.86 4.90±1.03 5.843<0.001 APTT（s）治疗前30.86±5.46 30.32±5.39 0.493 0.623治疗后39.10±5.85 35.52±5.76 3.053 0.003 D-D（mg/L）治疗前2.13±0.64 2.10±0.57 0.245 0.807

2.4 两组患者不良反应发生率比较

观察组患者的不良反应总发生率（头晕头痛和水肿各1例）低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 两组患者不良反应比较

3 讨论

肺癌多数为原发性恶性肿瘤，多数患者长期卧床，中心静脉置管和心功能不全均可引起患者凝血功能障碍，最终产生静脉血栓现象。肺癌肿瘤细胞分泌的促凝素，或者组织因子Ⅲ与Ⅳ结合形成的促凝因子，另外手术或者化疗治疗等因素均使身体处于高血凝状态[5-6]。急性肺栓塞是肺癌患者的并发症之一，具有较高的风险，临床表现为呼吸困难和胸部疼痛、咳痰等临床症状，若未得到有效的治疗，严重地影响患者的生命安全[7]。临床治疗晚期肺癌合并急性肺栓塞患者治疗方案尚无有效的规范化标准。

快速疏通血管和预防新血栓的形成是治疗肺癌合并急性肺栓塞的主要方法。低分子量肝素钙是普通肝素依据化学或者酶降解形成，给药后生物利用度可达到100%，具有较长的半衰期[8]。利伐沙班属于新型口服抗凝药物，较短时间内直接拮抗游离或者与凝血因子结合产生抗凝作用，疏通血管，且不受其他因素影响[9]。本研究观察组临床总有效率93.88%明显高于对照组77.55%（P<0.05）。魏晓辉等[10]的研究中，观察组的总有效率89.29%（50/56），高于对照组72.55%（37/51）（P<0.05），与本研究结果一致。本研究观察组动脉血气指标PaO2、PaCO2、SaO2改善情况均优于对照组（P均<0.05）。说明联合用药临床效果显著，且显著改善患者血气分析指标水平。

急性肺栓塞产生后患者的肺部组织产生缺氧缺血、巨噬细胞被激活、炎症因子水平升高等，导致凝血功能异常[11]。PT、APTT水平是反应凝血功能的敏感指标，水平越低则表明凝血功能越好；FIB属于直接参与凝血过程的凝血因子；D-D属于特异性纤溶过程标志物，机体血液处于高凝的状态下D-D增加纤维蛋白原，体内血小板具体引起PT或者APTT明显降低[12-13]。本研究结果显示治疗后观察组FIB、D-D水平低于对照组（P均<0.05），PT、APTT水平高于对照组（P均<0.05），说明低分子量肝素钙联合利伐沙班治疗肺癌合并急性肺栓塞改善患者凝血功能。肺栓塞病理特征是血管内皮损伤，引起机体血栓的形成。研究发现利伐沙班抑制细胞生长因子信使核糖核酸表达，修复受损血管内皮细胞，治疗过程不需要监测凝血功能，是安全有效的抗凝剂[14]。低分子量肝素钙是临床常见的普通素解聚制备的小剂量抗凝剂，具有生物利用度高、安全性好等优点[15]。本研究结果还显示观察组患者并发症发生率较低，说明该用药方案安全性良好。研究显示低分子量肝素钙长期广泛的应用于临床血栓疾病或者血管内凝血高凝状态等，有较好的抗凝效果，同时监测患者的血常规或者凝血功能等恢复较好[16]。临床治疗肺栓塞患者需要慎重选择抗凝药物，严格按照药物的适应证和禁忌进行有效治疗，应尽早重视治疗肺栓塞患者。本研究对患者后续随访时间相对较短，后续仍需要做更多临床调查，以便获得更多有价值的参考依据。

综上所述，低分子量肝素钙联合利伐沙班治疗肺癌合并急性肺栓塞临床效果显著，可有效改善患者血气分子指标和凝血功能，且安全性良好。