IgA肾病的治疗进展①

翟建梅

（广西钦州市灵山县人民医院内一科 广西钦州 535400)

IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN)是Berger和Hinglais最早在1968 年经肾活检后应用免疫技术首次报道的[1]。IgA肾病是全世界特别是在亚洲国家最常见的原发性肾小球疾病。多数IgA肾病患者病情呈慢性进行性发展，有报告最终15%～40% 的患者发展为终末期肾脏疾病(End stage rend disease,ESRD)[2]。IgA肾病已成为导致ESRD的主要疾病之一。因此,40年来IgA肾病的治疗一直受到重视。基于IgA肾病的发病机制尚未完全清楚,尚无有效清除肾小球沉积IgA的特异性治疗,以及本症临床-病理表现呈多样性、不平行性和慢性进展性(疾病的反复性不容忽视)等原因,目前全球尚无IgA肾病的特效和统一治疗方案。目前主要的治疗包括肾上腺糖皮质激素和多种免疫抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、鱼油、抗凝药物及扁桃体切除等，现介绍如下。

1 肾上腺糖皮质激素

早期认为肾上腺皮质激素对IgA肾病疗效不佳，故一般不用皮质激素治疗。后来发现部分表现为肾病综合症的IgA肾病患者，使用激素治疗有效。近年来发现IgA肾病蛋白尿＞1.0g/d是预测肾功能恶化一个重要指标，因此，对蛋白尿在1～3.5g/d的患者一般认为应给予积极治疗，减少蛋白尿，以延缓肾衰进展。Schena等[3]对1980年至1990年入选的8 篇随机临床试验(RCT)(196例)的Meta分析显示:糖皮质激素适用于伴明显尿蛋白(>1.0g/24h)的IgA肾病。Samuels等[4]报道和2004年一项来自意大利的大样本随访10年的RCT结果的Meta 分析,均支持糖皮质激素治疗可降低IgA肾病的蛋白尿和发生ESRD 的危险(RR=0.44,95%CI0125～0.80)[5],且IgAN早期应用糖皮质激素除降低蛋白尿外,还可减轻原肾脏增殖性病变[6]。

1.1 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体1拮抗剂（ARB）

ACEI在上世纪80年代就用于IgA肾病的临床治疗。来自成人的RCT研究表明,ACEI不但具有明显降低尿蛋白的作用,同时有益于延缓肾功能的恶化[7～8]。鉴于血管紧张素Ⅱ的生成尚有ACE外来源及大量ACEI易致咳嗽、鼻塞等不良反应等,1999年至2001年开始ACEI联合ARB用于IgA肾病治疗,结果表明联合治疗的疗效优于各自单独应用,具有更好的减轻蛋白尿和延缓肾功能进展的作用。2006年香港6个中心应用缬沙坦(ARB,80mg/d)治疗109例IgA肾病 (尿蛋白>1.0g/24h,Scr123.76～248.52umol/L)的随机、双盲、安慰剂RCT显示:ARB治疗26个月后在降低蛋白尿、延缓肾功能恶化和稳定血压方面明显优于安慰剂组[9]。更有力的支持证据来自于2007年欧洲生物医学与健康委员会支持下的一项包括成人与儿童多中心、随机、双盲、安慰剂对照的高质量RCT结果:66例9～35岁IgA肾病伴中度蛋白尿患者(24h尿蛋白1.0～3.5g/1.73m2),Ccr>50mL/(min.1.73m2),ACEI组(n=32)予贝那普利0.2 mg/(kg·d),平均疗程38个月,随访5年;观察终点时ACEI组与安慰剂组(n=34)比较:肾功能减退>30%或尿蛋白达肾病水平者3.1%vs 26.5%,尿蛋白稳定或部分缓解者40.6%vs8.8%(Pa<0.05);ACEI组12.5%的患者缓解,而安慰剂组未见1例缓解[10]。

多位学者报道联合ACEI/ARB 治疗可提高IgA肾病疗效,包括糖皮质激素、MMF、尿激酶等。ACEI和(或)ARB可作为伴蛋白尿的IgA肾病的基础用药,但应注意肾功能状态(Ccr>30mL/min·1.73m2)和联合药物间的配伍禁忌。

1.2 n-3多不饱和脂肪酸

深海鱼油含有n-3多不饱和脂肪酸，后者在一些体外研究中发现有抗炎和防止肾小球硬化的作用，但深海鱼油对IgA肾病的疗效尚有争议。研究发现鱼油富含长链n-3多不饱和脂肪酸,可改善膜流动性及降低血小板聚集能力, 因此具有降低蛋白尿和保护肾功能作用[11]。目前,有关鱼油保护肾功能和降低尿蛋白的作用各家RCT报道结果不一,缺少充分的循证医学证据的肯定,尚无推荐临床使用鱼油的依据。

2 免疫抑制剂

2.1 环磷酰胺(CTX)

在CTX基础上联合或序贯治疗可能是一种治疗策略,Ballardie等[12]的一项前瞻性RCT观察到高危预后的IgA肾病患者接受CTX序贯AZA加大剂量激素治疗可降低5年后ESRD发生的风险。对于伴新月体形成的IgA肾病,Mc Intyre等采用每日口服CTX(1.5mg/kg)联合小剂量泼尼龙(0.8 mg/kg)能够有效降低蛋白尿,改善肾功能和肾病理细胞性新月体及炎性病变,治疗后随访10～36个月,蛋白尿、肌酐清除率(Ccr)未发生明显变化。虽有循证证据表明CTX对于高危IgA肾病有一定疗效,但现有的RCT多为低质量等级,目前CTX治疗IgA肾病的证据尚不充分。

2.2 环孢霉素（CsA）和霉酚酸酯（MMF）

作为新型免疫抑制剂,CsA于上世纪90年代曾一度用于IgA肾病治疗,后因其急慢性肾毒性作用,现已基本不用,代之以其他新型免疫抑制剂的临床尝试。MMF在IgA肾病患者中的治疗作用目前也存在争议，我国的两项RCT研究，一项研究显示在ACEI/ARB有效控制血压的情况下，MMF能够有效地降低患者尿蛋白，另一项研究提示在病理类型较重的IgA肾病患者中MMF的治疗较泼尼松能更有效的降低尿蛋白，由于随访时间短，两项研究均无法回答MMF对肾功能的影响。因此目前一些新型免疫抑制剂在器官移植及自身免疫性疾病中的应用取得了一定的疗效，但在IgA肾病患者的治疗中尚无肯定的临床试验结果。

2.3 来氟米特(LEF)和雷公藤总苷(TW)

将LEF和TW用于IgA肾病的治疗仅见于我国大陆的报道。娄探奇等报道58例患者(尿蛋白1.0～3.0g/24h,Scr<354umol/L)随机分为2 组,分别接受LEF(维持剂量20mg/d,疗程6个月)和福辛普利治疗,治疗中患者耐受性良好,不良反应轻微;治疗28周后LEF组24h尿蛋白排出量显著减少(P<0.05),完全缓解率为61%,总有效率为71%,但与福辛普利对照组比较疗效无显著性差异。刘晓渭等报道了一项LEF和MMF分别联合小剂量激素治疗以肾病综合征为主要表现的IgA肾病的疗效及安全性RCT,结果显示2组患者均耐受良好,虽治疗后尿蛋白显著降低,总有效率分别为60%和65%,但疗效比较差异无显著性意义(P>0.05)。以上研究提示LEF可作为IgA肾病治疗的选择之一。

3 其他

3.1 扁桃体摘除在IgA肾病中的作用

Xie等在118例随访16年后的分组对照研究中观察到:扁桃体摘除组在接受透析治疗例数(10.4%vs25.7%)和肾存活率(89.6%vs63.7%)方面均明显优于非扁桃体摘除者(Pa<0.05)。提示扁桃体摘除有助于提高IgA肾病患者肾脏的长期存活率。IgA肾病患者肉眼血尿往往在粘膜感染后诱发，提示粘膜对感染或食物抗原的异常免疫反应有关，而作为全身IgA免疫系统的一个重要组成部分扁桃体可能在这种异常免疫炎症反应中起激活作用，而新近有研究显示扁桃体亦可能是血清异常IgA1的来源之一，扁桃体的切除可能减少这种异常的IgA1的产生，因此从病理生理的角度可接受这种治疗，但需要进一步的前瞻性研究予以明确。

3.2 尚见有关抗凝治疗、血浆置换、静脉输入丙种球蛋白(IVIG)、抗氧化剂VitE、前列腺素E1、他汀类药物、神经氨酸酶抑制剂奥司他韦和扎那米韦等用于IgA肾病的RCT或病例报告。

总之,对于IgA肾病的治疗主要是延缓肾损害的进展,减少终末期肾脏病的发生。IgA肾病治疗仍具有复杂性和不确定性,在今后仍需我们进行大量研究、随访, 以期寻求有效的治疗途径。

[1]Berger J, Hingais N.Zntercap illary depsits of IgA -IgG[J]. J U- rol Nephrol (pan’s),1968,74(9):694~695.

[2]Berthoux FC,Mohey H,A fiani A. Natural history of p rimary IgA nephropathy[J].Sem in Neph rol,2008,28(1):4~9.

[3]Samuels JA, Strippoli GF, Craig JC,et al.Immunosupp ressive treatments for immunoglobulin A nephropathy:A meta-analysis of randomized controlled trials[J]. N ephrology(Carlton),2004,9(4):177~185.

[4]Pozzi C,Andrulli S, del Vecchio L,et al. Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy: Long - term results of a randomized, controlled trial[J]. J Am Soc N ephrol, 2004,15(1):157～163.

[5]罗钢,姜红.IgA肾病的治疗[J].实用儿科临床杂志，2008,23(5):395～397.

[6]王墨,李秋.小儿IgA肾病的诊断与治疗[J].实用儿科临床杂志,2009,24(5):329～331.

[7]韩子明,苗永红,乔晓辉,等.苯那普利和缬沙坦联合应用对肾病大鼠肾脏Ⅳ型胶原和纤维连接蛋白的影响[J].新乡医学院学报,2006,23(2):118～120.

[8]Li PK,Leung CB, Chow KM, et al. Hong Kong study using valsartan in IgA nephropathy (HKV IN):A double-blind, randomized, placebo -controlled study[J]. Am J Kidney Dis,2006,47(5):751～760.

[9]Hogg RJ. IgA nephropathy: what,s new[J].Pediatr Nephrol,2007,22(11):1809~1814.

[10]Ballardie FW, Roberts IS.Controlled prospective trial of prednisolone and cytotoxics in progressive IgA nephropathy[J]. J Am Soc Nephrol,2002,13(1):142~148.

[11]Mc Intyre CW,Fluck RJ,Lambie SH.Steroid and cyclophosphamidetherapy for IgA nephropathy associated with crescenteric change: An effective treatment[J].Clin Nephrol, 2001,56(3):193～198.

[12]Tang S,Leung JC,Chan LY,et al.Mycophenolate mofetil alleviates persistent proteinuria in IgA nephropathy[J].Kidney Int,2005,86:802～812.