化疗同步后程加速超分割放疗食管癌的毒副反应观察

丁柏英 谢朝辉

食管癌同期放化疗在北美和日本已成为非手术治疗的标准 方案[1-2]。在国内，后程加速超分割放射治疗食管癌也显示了较好的疗效，5年生存率达30%左右[3]。临床研究表明同期放射治疗加化疗可提高局部晚期食管癌的局部控制率和生存率，是很有希望的治疗方法。笔者自2002年1月开始采用“周剂量紫杉醇同步后程加速超分割放疗”方法治疗了104例食管癌患者，取得了满意的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组104例患者中，男67例，女37例；年龄最大者77岁，最小41岁，平均年龄59.4岁；均有组织学病理诊断，鳞状细胞癌92例，腺鳞癌9例，未分化癌3例；髓质型76例，溃疡型15例，蕈伞型11例，腔内型2例；病变5～8cm79例，9～10cm14例，10～12cm11例；颈段14例，上胸段20例，中胸段61例，下胸段9例；AJCC分期: II期24例，III期70例，IV期10例，卡氏评分≥65；无严重心、肺、肝、肾疾患；无放化疗禁忌证；既往未行手术，放、化疗。

1.2 治疗方法 放疗，采用6MV-X线外照射，前2/3疗程常规放疗，每次2.0Gy，共40Gy，后1/3疗程，缩野避脊髓，改为加速超分割放疗，1.5Gy/次，2次/d，间隔6小时或以上，5d/周，加量27Gy；化疗采用周剂量紫杉醇全身用药方案，紫杉醇60mg，静脉滴注3h，放疗当天给药，以后每7天给药1次，用药前给予预处理，同时予以止吐、升血、中药等辅助治疗。

1.3 疗效判定标准 治疗开始前、治疗中、治疗结束后定期检查食管钡餐造影，CT，腹部、颈部淋巴结彩超、肝肾功能等检查，放疗中每周查血常规，依照WHO客观实体瘤疗效标准评价近期疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)和进展(PD)，有效率为CR+PR，依照RTOG标准评判急性毒性反应，观察1、3、5年生存率和局部控制率。

1.4 统计方法与治疗情况 所有病例均随访3年以上，随访率为100%，生存期从放疗开始时间计算，对相关数据进行kaplan-Meier生存分析和Logrank检验。

2 结果

2.1 近期疗效 104例患者全部完成治疗计划，食管病灶完全缓解(CR)为45.1%，部分缓解(PR)为32.6%，无变化和进展(NC、PD)22.1%，总有效率(CR+PR)为77.7%。

2.2 生存情况 1年生存率为67.3%，2年生存率为51.9%，3年生存率为32.6%。

2.3 不良反应 I-II级急性骨髓抑制发生率为58.6%，III～IV级为41.3%；I～II级急性放射性食管炎为57.5%，III～IV级为19.2%；I～II级急性放射性气管炎为28.8%，III～IV级为9.6%；I～II级放射性食管狭窄为4.8%，III～IV级发生率无；I型变态过敏反应发生率11.5%，胃肠道反应有轻度—中度的恶心、食欲下降，对症处理后完全缓解。

2.4 晚期并发症 出血和穿孔发生率为7.6%。

3 讨论

临床上较难发现病变小且易治疗的早期食管癌，通常是患者到出现吞咽困难或肿瘤侵及邻近组织并发相应症状时，才去就诊，确诊时80%已出现广泛淋巴结受累和食管周围组织浸润，多属T3、T4期，即使T1患者也有30%可能有淋巴结转移[4]，食管癌治疗失败的主要原因为未控或复发、淋巴结转移和远地转移[5]。

目前国内尚无食管癌同期放化疗的标准方案。放疗技术，化疗用药剂量、给药方法、周期数都不一致。有报道放疗同期1～2次/周给予顺铂、氟尿嘧啶化疗提高了生存率[6]，有报道未改善生存率[7]。有报道常规分割放疗60Gy同期化疗PDD25mg/m2，5-Fu600mg/m2同期放化疗，46%患者经历了3、4级毒性反应，6%5级毒性，只有43%完成了预期的4个周期化疗，远期生存率、局部控制率均无显著提高[8]，其中重要的原因是严重的毒性反应所致的较高死亡率，因此寻找一个合适的化疗剂量，既要保证化疗强度从而提高疗效，又要保证患者能耐受致关重要。

紫杉醇是一种周期特异性的广谱抗癌药，主要通过与微管亚单位β(1∶1)可逆或不可逆的结合，产生异常多倍体细胞，致细胞凋亡，并有抗血管生成作用，临床前相关研究表明其放射治疗增敏机制复杂，并非单一的G2+M期阻滞机制，还可通过诱导凋亡，促进乏氧细胞再氧合，抑制肿瘤细胞再增殖[9]。一般认为紫杉醇放射增敏浓度为10～100nmol/L，紫杉醇与肿瘤细胞作用12～24h后，延迟放射治疗的增敏比较大，因此，延长低浓度紫杉醇的持续作用时间，同样能达到治疗目的而减少治疗相关的毒副反应。采用缩短疗程，增加分割次数，总量基本不变的后程加速超分割放射治疗技术，目的为了克服肿瘤细胞在放疗后程中的加速再增值，加速超分割放射治疗的理论依据之一是，肿瘤细胞在放射治疗3～4周后开始增殖速度加快，提高每天照射的剂量，缩短决疗程时间，有利于克服肿瘤细胸的加速增殖，又由于用超分割治疗单次量是1.5Gy，按LQ模式推算，虽然缩短了总疗程时间甚至适当加大了总的照射剂量，急性反应较大，并不增加晚期的不良反应。后程加速超分割放射治疗食管癌的5年生存率达到32%左右，而常规分割放射治疗组仅为14.3%，疗效提高一倍以上，局部复发率下降，后程加速超分割放射治疗食管癌的技术受到普遍重视[10]。

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