艾滋病合并结核病的临床特点和治疗

邓爱花,邱 李,李燕兵

(1.江西省胸科医院内二科;2.南昌大学研究生院医学部2008级,南昌330006)

自从1981年6月美国疾病控制中心以一种新的独立的综合征——AIDS(艾滋病)向世界报道以来,AIDS在全球范围内广泛流行。AIDS病毒(HIV)选择性直接损害人体免疫系统,造成免疫功能的直接破坏或障碍,继而继发各种机会性感染而危及生命。结核病是其最常见的机会性感染之一。AIDS患者由于免疫功能缺陷,在合并结核病以后,结核病的表现不典型,诊断难度加大,治疗也错综复杂。AIDS合并结核病的流行给结核病的诊断、治疗和控制带来了新的挑战。

1 AIDS合并结核病的流行情况

1.1 HIV/AIDS加重结核病的流行

结核病进入化疗时代后,发达国家的结核病基本控制,疫情呈下降趋势,但由于AIDS的急剧流行,至20世纪80年代末导致了结核病的第3次回升,成为结核病回升的四大原因之一。

据WHO发表的全球结核病与AIDS资料显示,全球1/3人口感染结核分枝杆菌(MTB),6 000万人感染了HIV;1990年艾滋病合并结核病占所有结核患者的4.2%,2000年上升到13.8%,而且每年增幅近10.0%[1]。全球在HIV和M TB均高的地区AIDS合并结核病发病率也极高,如许多非洲国家结核病患者中HIV阳性率超过40%,拉丁美洲为25%以上[2]。香港在一项1996-2006年回顾性研究发现,HIV感染患者中31%～39%合并结核,而且耐药性结核病(MDR-TB)也比非HIV感染患者明显增高[3]。据世界卫生组织结核病年报估计,2007年中国约130万新发结核病患者中,大约有2.4万例患者HIV抗体呈阳性[4]。据卫生部估计至2009年底,我国HIV感染者和患者达74万例[5]。AIDS合并的机会性感染中,结核病约占15.9%,其中上海 45.4%,新疆 28.3%,云南16.7%[6]。

1.2 HIV/AIDS合并结核病病死率高

HIV感染结核病后,病程进展的加速部分归因于体内免疫系统活化程度的升高,一方面促进HIV病毒的复制,降低免疫力,同时也使结核病灶扩散、病情恶化,增加病死率[7-8]。

2007年全球因AIDS死亡的人数为290万,其中因结核病死亡的占31.9%;在亚洲与非洲等发展中地区则有40%AIDS患者死于结核病[9]。联合国艾滋病规划署指出HIV感染者一旦感染MTB,会大大缩短HIV无症状期,迅速发展为AIDS并使病情加速恶化甚至死亡。

1.3 HIV/MTB双重感染多表现为活动性结核

HIV主要感染人体的CD4+T淋巴细胞,导致CD4+T淋巴细胞进行性耗减,继而导致多种免疫细胞功能低下,特别是巨噬细胞杀灭MTB的能力降低。结核性肉芽肿形成受抑,MTB大量繁殖,经血液循环向全身播散,可引起全身播散性结核病、结核性脑膜炎及其他肺外结核。结核病是HIV感染者最常见的机会性感染,许多HIV感染者无症状期常因结核相关症状就诊而明确诊断。

1.4 结核病控制规划的实施也不能阻止结核病疫情恶化

随着人类生存环境的改变、人口流动增加、耐药菌株的增多及HIV/AIDS患者的流行,综合的社会因素与流行因素致使全球结核病疫情严峻,AIDS并结核已成为严重的公共卫生问题。目前我国在HIV/MTB合并患者治疗管理上存在缺陷,资源投入不足,相关政策没落实等因素,造成患者丢失和传染源潜在传播,是不能阻止HIV/M TB双重感染增加的原因[10-11]。在现有的结核病控制规划下,HIV/AIDS并结核发病率、耐药菌株和病死率不断上升。

1.5 HIV/AIDS感染结核病的主要方式

经DNA指纹技术证实,HIV感染者可通过3种方式发生结核病,最多见的是HIV感染者可以使体内原已稳定的潜在陈旧性结核病灶重新活动起来,发生继发性肺结核。AIDS患者免疫力低,再感染MTB后很快发病和恶化,MDR-TB和广泛耐药结核病(XDR-TB)发生率高,可导致爆发或流行。原发感染仅见于结核病疫情低的地区。

2 AIDS与结核病的相互影响

结核病是AIDS最常见的机会感染之一,两者相互影响,相互促进,加速双重感染的发展、恶化、甚至死亡。

结核感染可加剧HIV感染者艾滋病进程,人体感染MTB后可诱导γ干扰素(IFN-γ)、白细胞介素(IL-1、IL-2)、肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子释放,这些因子可增强HIV病毒的复制,此外,MTB、结核菌素(PPD)以及胞壁成分脂阿拉伯甘露糖均可诱导、加速HIV病毒的复制。HIV感染者一旦感染了结核,会大大缩短无症状期,迅速发展为AIDS并快速恶化至死亡。据估计,感染MTB后,HIV阴性者在其一生中有10%的机会发生结核病,而HIV阳性者一年内有10%发生结核病[1]。

3 AIDS合并结核病的临床特点

3.1 播散型和肺外结核多见

结核病可以发生在HIV感染的任何阶段,但不同免疫状态下结核病的表现各异,当CD4+T淋巴细胞＞300 mm-3,肺结核呈典型改变;CD4+T淋巴细胞＜300 mm-3,病变呈播散型,播及两肺或其他器官,有的呈进行性、原发性、肺门淋巴结肿大、肺间质浸润或肺下叶浸润;CD4+T淋巴细胞＞200 mm-3,4%的患者发生菌血症;CD4+T淋巴细胞≤100 mm-3,49%的病人发生菌血症[12],为播散型和肺外结核。肺外结核以淋巴结核最多见,其次为肝 、脾、肾、心包、腹腔、胸腔 、胸壁 、颅内 、骨关节 、睾丸等部位结核。

3.2 胸部X线片表现不典型

HIV感染早期的肺结核病变与未感染HIV者差异不大。病灶多位于肺上叶尖后段、下叶背段,可呈双侧浸润,有空洞形成,肺有纤维化和皱缩;当HIV感染进展,机体免疫功能受到抑制时,X线上呈现不典型性改变,以中下部病变为多,空洞形成少,胸腔积液、纵隔淋巴结肿大较多。陆普选等[13]报道的26例AIDS合并肺结核较淡模糊影14例占53.8%,下野病灶12例占46%,胸内淋巴结肿大9例占 34.6%,肺外结核6例占23.1%,较HIV阴性肺结核有显著性差异。乔俊康等[14]报道的54例AIDS合并结核病中继发性肺结核占25例(其中合并支气管感染23例,3例可见上肺的斑片状阴影,18例位于中、下肺,显示结核病部X线胸片表现不典型。

3.3 临床诊断困难

3.3.1 临床症状呈非特异性

AIDS合并结核病由于常合并有其他细菌、真菌、病毒等混合感染可表现为发热、盗汗、咳嗽、体重下降或不适、腹泻、皮疹、全身淋巴结肿大等,应仔细与AIDS的消耗综合症、鸟分支杆菌(MAC)、巨细胞病毒(CMV)或其他的机会性感染鉴别。

3.3.2 结核菌检查阳性率低

痰涂片找MTB阳性率低,主要是因为巨噬细胞内的MTB容易丧失抗酸性,而且肺外结核和播散型结核多。CD4+T淋巴细胞水平越低发生干酪样坏死的可能越低,CD4+T淋巴细胞水平越低其痰MTB检出率越低,进行痰、血液、胸水、腹水、骨髓等标本的培养可能提高检出率;HIV感染患者免疫功能低,非结核分枝杆菌感染概率高,因此M TB培养尤为重要。

3.3.3 PPD试验阳性率低

一般人群PPD试验阳性反应在90%以上,其中活动性结核病多数为强阳性反应,HIV/AIDS合并结核病由于免疫缺陷,细胞免疫反应与变态反应均受抑制,PPD试验仅有15%～40%呈阳性反应[2]。汤 涛等[15]报道的艾滋病合并肺结核64例中PPD阳性10例(15.6%),弱阳性4例(6.3%),阴性 50例(78.6),梁连春等[16]报道55例、张 可等[17]报道10例、黄又宁等[18]报道20例 AIDS合并结核病PPD试验均阴性,因此PPD试验对 AIDS合并结核病诊断意义不大。

3.3.4 病理存在差异

AIDS并结核病的病理改变在不同的免疫水平表现不一致,HIV感染早期病理改变为典型的结核性肉芽肿,含有较多的上皮细胞、郎汉氏巨细胞和CD4+T淋巴细胞,病灶中结核菌数量较少,HIV感染晚期(AIDS期),由于重度免疫抑制,多表现为粟粒性结核或无反应性结核,病灶内大量干酪性坏死代替典型的肉芽肿反应,干酪性坏死周围缺乏上皮样细胞与郎汉氏巨细胞,CD4+T淋巴细胞也极少,可见大量结核菌。

4 治疗要点

结核病不论是否合并HIV感染,是可以治愈的,但合并HIV感染后抗结核治疗更复杂,耐药菌增加,治疗效果较差,不良反应多。主要包括针对AIDS的抗结核药物和调节免疫治疗。AIDS合并结核病在治疗上面临着治疗时机的选择、药物相互作用、免疫重建炎性综合征(IRIS)、药物性肝损害等问题。

4.1 治疗时机的选择

总的原则是:只要条件允许应优先考虑抗结核治疗,然后再进行抗HIV病毒治疗。WHO推荐对于CD4+T淋巴细胞计数＜200 mm-3的患者,应先进行抗结核的治疗,待治疗2～8周,患者结核病状况稳定并已耐受抗结核治疗后再考虑进行抗HIV治疗[19]。AIDS患者不是必须进行结核病的化学药物预防,当患者的 CD4+T淋巴细胞计数 ＜200 mm-3时可进行预防性化疗。其方案是:①异烟肼+利福喷汀,连续服用4～6个月;②异烟肼,连续服用12个月[20]。

如果情况允许,抗病毒治疗的开始时间尽可能推迟到结核治疗的强化期完成后,目的是简化治疗方案,同时避免药物之间的相互作用、药物不良反应以及可能导致死亡的IRIS发生。

我国AIDS合并结核病的治疗推荐标准:①CD4+T淋巴细胞＜200 mm-3时,先进行强化期抗结核治疗2～8周之后开始抗病毒治疗;②CD4+T淋巴细胞200～350 mm-3时,先进行抗结核治疗,结核强化期治疗结束之后开始抗病毒治疗;③CD4+T淋巴细胞＞350 mm-3时先进行抗结核治疗,暂缓抗病毒治疗,并继续监测[21]35。

4.2 抗结核治疗

4.2.1 抗结核治疗方案

对初治肺结核患者通常使用2HRZE/4HR方案,药物用法和剂量同单纯肺结核病的治疗。推荐强化期每日服药,巩固期使用至少每周3次服药的治疗方法,辅助以医务人员直视下短程督导化疗(DOTS)策略。

4.2.2 抗结核疗程

美国疾病预防控制中心推荐:大多数AIDS合并结核病患者在治疗6个月都能取得良好的治疗效果,但是对于晚期AIDS合并结核病的患者疗效目前还不是很清楚,建议如果患者胸部X线片提示有空洞或者在抗结核治疗2个月后仍有临床症状或者细菌学检查(痰涂片/痰培养)阳性者,抗结核治疗疗程可延长至9个月。

中华医学会认为疗程以9～12个月为宜,有主张痰结核分枝杆菌培养阴转后继续6个月的治疗;对于肺外结核病应延长治疗时间,疗程1年～1年半;复治结核应根据复治原因采用个体化治疗方案,比单纯结核病治疗时间要延长;耐多药结核病应根据继往用药史、药敏试验等,参照非HIV感染者耐多药结核病的治疗原则制定化疗方案,疗程至少2年[22]。

4.3 抗病毒治疗

4.3.1 抗病毒药物

国内目前有3类,即核苷类反转录酶抑制剂[齐多夫定(AZT)、去羟肌苷片(DDI)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、替诺福韦(TDF)、阿巴卡韦(ABC)]、非核苷类反转录酶抑制[奈韦拉平(NVP)、施多宁(EFV)]和蛋白酶抑制剂[印地那韦(IDV)、克力芝(LPV/r)]。

4.3.2 AIDS合并结核病的抗病毒治疗方案

我国AIDS合并结核病推荐治疗方案[21]36:AZT/d4T+3TC+EFV;备选方案:AZT+3TC+ABC/TDF、AZT/d4T+3TC+NVP。药物剂量、用法:AZT 300 mg bid,d4T 30 mg bid,3TC 300 mg qd,ABC 300 mg bid,TDF 300 mg bid,EFV 600 mg qN,NVP 200 mg bid(前14 d诱导期200 mg qd)。

由于主要抗结核药物中利福霉素类药物是潜在的细胞色素酶CYP450的强诱导剂,特别是它的同工酶CYP3A4。利福霉素能够诱导CYP3A4的活性,加速其他药物的代谢,从而显著地降低抗病毒药物如非核苷类反转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的血药浓度,例如:利福平与NVP、EFV合用时,NVP血药浓度下降37%、EFV血药浓度下降 25%;与IDV合用时,IDV血药浓度下降89%,与洛匹那韦合用时,洛匹那韦血药浓度下降75%[23]。因此AIDS合并结核病的抗病毒治疗不主张用含蛋白酶抑制剂的方案。

4.4 药物选择与注意事项

1) 利福霉素类药物主要有3种:利福平、利福布丁和利福喷丁。利福平对细胞色素酶CYP450诱导能力最强,利福喷丁为中等程度,利福布丁诱导能力最弱。如果有条件可选用利福布丁替代利福平,但应避免用利福喷丁替代利福平[22]。

2) d4T可以导致不可逆的甚至非常严重的毒性反应,如周围神经炎、脂质营养不良、进展性肌无力,以及严重的甚至可以威胁生命的乳酸酸中毒、胰腺炎等。因此我国一线抗病毒药物方案里首选AZT,将d4T作为AZT备选方案使用。

3) AZT有骨髓抑制导致贫血、中性粒细胞减少等毒副作用,仅用于血红蛋白(Hb)高于90 g·L-1的患者;对Hb≤90 g·L-1或者基线中性粒细胞低于0.75×109L-1的患者,可以选择d4T代替,待上述情况好转后换成AZT[21]34。

4) NVP具有导致严重甚至致死性肝损害的危险,同时在与利福平合用时NVP血药浓度明显下降,使抗病毒治疗失败机会加大,只有在其他药物不能选择的情况下备选。NVP在基线CD4+T淋巴细胞 ≥400 mm-3的男性、CD4+T淋巴细胞 ≥250 mm-3的女性中有症状肝炎的发生率分别为11%和6%,应避免使用。因此对女性患者必须使用NVP时应推迟到CD4+T淋巴细胞＜250 mm-3开始抗病毒治疗[23]。

5) EFV有致畸的危险,在妊娠的前3个月禁忌使用,但在妊娠中晚期(13周以后)可以应用。

6) 对于正在进行抗病毒药物的患者,如果诊断出结核病后,可以立即开始抗结核治疗,要评估原有的抗病毒治疗方案,改用含有EFV的治疗方案。对于抗结核治疗前使用NVP的患者,在治愈结核病后,可以继续使用含有EFV的治疗方案,也可以考虑换回原有的包含NVP的治疗方案;换回原方案时,NVP无需诱导期[24]。

4.5 IRIS

接受联合抗结核和抗病毒治疗的患者,在治疗的初期会出现结核病临床加重的情况,特别是在CD4+T淋巴细胞数小于200 mm-3的患者中最容易出现。据报道接受抗病毒治疗的患者7%～36%出现IRIS[25]。特征为临床症状和X线表现的恶化,出现高热、淋巴结肿大、中枢神经系统病变的扩大、肺内大片的渗出影。但应除外其他原因引起的病情恶化,如抗结核治疗的失败和淋巴瘤等。出现这种情况的原因可能是因为抗病毒治疗后,HIV被抑制,患者免疫重建,针对MTB的免疫增强,免疫损害加重。IRIS可发生于抗病毒治疗后的1周到数月之间,但大部分发生在开始治疗后的最初2个月。

IRIS的处理:IRIS的治疗为对症治疗,多数患者无需中断抗病毒治疗,重度者加用强的松1 mg·kg-1·d-1,应 用 1～2 周 后逐 渐 减量[21]106-107。

总之,对AIDS合并结核病患者应强调抗病毒治疗时机,开始抗病毒治疗前尽量先完成结核强化期的治疗。有效的抗结核治疗使结核杆菌大部分在强化期被杀灭,可以避免在抗病毒治疗后因免疫重建引起IRIS。免疫重建结核的出现并不是抗结核治疗或抗病毒治疗的失败,注意鉴别。

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