三阴性乳腺癌的内科治疗

秦文星,王雅杰,王 宁

(第二军医大学长海医院肿瘤科,上海,200433)

三阴性乳腺癌(TNBC)约占乳腺癌总体的12%～20%[1-2],常表达CK5/6,过量表达表皮生长因子受体(EGFR)。三阴性乳腺癌患者发病年龄早,常出现在绝经前妇女中,肿瘤细胞分化差,恶性程度高,进展快,复发和转移早,病死率高。三阴性乳腺癌所具有特殊的生物学行为和临床病理特征是近几年研究的热点之一。传统的内分泌治疗及针对Her-2的靶向治疗对三阴性乳腺癌无效,而且目前尚无针对三阴性乳腺癌的治疗指南,因此只能按乳腺癌常规化疗进行。虽然三阴性乳腺癌对化疗敏感,但是远期效果不佳,因此三阴性乳腺癌患者预后较差。

1 化 疗

三阴性乳腺癌的无进展生存期及总生存期均较短。因此,作者亟需探索新的化疗方式,寻找对三阴性乳腺癌敏感、有效的细胞毒性药物。三阴性乳腺癌患者对化疗比较敏感[3-5],且大剂量化疗更受益[2-7]。

1.1 铂类

铂类化疗药主要是通过引起肿瘤细胞DNA的链间及链内交联,破坏DNA,阻止DNA的转录和翻译而起到杀灭肿瘤细胞的作用。BRCA1通过对同源DNA双链的重组而在DNA双链修复中起着重要作用。BRCA1正常功能的缺失将导致DNA修复的错配、基因的不稳定[8]。在大部分三阴性乳腺癌患者中,BRAC1功能减弱或者无功能[9]。P53基因在DNA修复起着重要作用,约82%的三阴性乳腺癌患者P53基因存在突变[10],肿瘤细胞DNA修复功能丧失,从而为可以破坏肿瘤细胞DNA的铂类物质提供了治疗理论依据。正在进行的 Ⅱ期临床试验NCT00483223旨在研究顺铂作为一线化疗在三阴性乳腺癌中的总缓解率。正在进行的Ⅲ期TNT临床试验则是为了验证卡铂是否比紫杉醇对三阴性乳腺癌患者更有效、更易耐受的设想。该试验主要观察目标为客观缓解率、至进展时间、总生存率和毒性等,从而判断在治疗三阴性乳腺癌患者中卡铂是否比紫杉醇更具优势。

1.2 伊沙匹隆

伊沙匹隆是第一个半合成的epothilone β内酰胺类似物,可以导致微管的稳定、细胞周期停滞和细胞的凋亡,不易产生多药耐药蛋白或者P-糖蛋白导致的耐药。目前,美国FDA已经批准其联合卡培他滨用于蒽环或紫杉醇类药物治疗失败的转移性或者局部晚期乳腺癌患者,或者单药用于蒽环类、紫杉醇类和卡培他滨治疗失败的患者[11-12]。Thomas等[11]应用伊沙匹隆联合卡培他滨用于蒽环类和紫杉醇类治疗失败的转移性乳腺癌患者时,发现187名三阴性乳腺癌患者中,与卡培他滨单药相比,伊沙匹隆联合卡培他滨组的风险比为0.68(95%CI:0.50～0.93),即三阴性乳腺癌患者可以从含伊沙匹隆化疗中获益,而且联合化疗的疗效好于单药。

1.3 纳米粒蛋白结合型紫杉醇

纳米粒蛋白结合型紫杉醇是通过纳米技术把紫杉醇和只有红细胞1%大小的纳米白蛋白颗粒结合在一起的新一代紫杉醇纳米制剂。美国FDA已经批准Abraxane用于治疗转移性乳腺癌的新药申请。与紫杉醇相比,Abraxane具有作用时间长,副作用小的优势。在对比Abraxane和传统的乙醇、蓖麻油溶解的紫杉醇在乳腺癌中作用的Ⅲ期临床试验中,Gradishar等[13]发现Abraxane更有效更安全,并且分析Abraxane可能通过2种途径到达肿瘤细胞:①肿瘤新生血管内皮细胞壁;②受体介导的胞吞作用。而这种胞吞作用受小窝蛋白-1的调节。Pinilla等[14]发现三阴性乳腺癌患者常表达小窝蛋白-1,从而有利于这种胞吞作用。

1.4 曲贝替定

曲贝替定可能作用于核苷切除修复或者同源重组修复,目前正在进行的二期临床实验,将曲贝替定用于三种转移性乳腺癌亚型:三阴性乳腺癌患者;Her-2阳性患者;BRCA突变携带患者[15]。

2 内分泌治疗

对于激素受体阳性的乳腺癌患者,可从传统的内分泌治疗中获益。但三阴性乳腺癌患者其ER和PR均为阴性,对传统的内分泌治疗无反应。生长激素释放激素(GHRH)可以促进肿瘤的生长、增殖,在肿瘤的发生发展中起着重要的作用。Koster等[16]在三阴性乳腺癌的组织标本中检测到GHRH、GHRH受体及其功能片段SV1的mRNA的表达。这可能为作者提供了1个新的内分泌治疗的靶点,利用 GHRH类似物封闭GHRH受体,从而终止下游一系列信号传导活动;或者利用GHRH抑制物,抑制GHRH的作用,从而起到治疗三阴性乳腺癌的作用。

3 靶向治疗

目前,肿瘤的治疗已经进入了一个靶向治疗的时代,随着越来越来的肿瘤细胞的信号传导通路的发现,学者们研发了一批批针对信号传导通路关键点的靶向药物。

3.1 EGFR抑制剂

西妥昔单抗为重组人鼠嵌合的单克隆抗体,可以竞争性抑制EGFR和配体的结合,从而阻断受体相关激酶的磷酸化作用。约三分之二的三阴性乳腺癌患者 EGFR过表达[2,17],因而针对EGFR的靶向治疗成为三阴性乳腺癌治疗的方法之一。在O'Shaughnessy等[18]进行的1项比较伊立替康(90 mg/m2)、卡铂(AUC 2)联合西妥昔单抗(250 mg/m2)与否的Ⅱ期临床试验中,联合西妥昔单抗组的缓解率明显高于非联合组(49%VS 30%,P<0.05)。

3.2 血管生长抑制剂

贝伐单抗是重组的人源化的IgG1单克隆抗体,其可与血管内皮生长因子(VEGF)结合,阻碍VEGF与其受体在内皮细胞表面相互作用,从而阻碍新生血管的生成。正在进行中的CALGB 40603试验旨在比较在三阴性乳腺癌患者中应用紫杉醇为主的化疗方案联合卡铂或贝伐单抗,以明确患者是否可以从卡铂及贝伐单抗中受益。BEATRICE(NCT00528567实验)三期临床试验则是为了评价贝伐单抗对三阴性乳腺癌患者的有效性和安全性。患者被分为化疗组及化疗联合贝伐单抗组,试验的主要终点是无病生存期。

3.3 PARP抑制剂

PARP抑制剂即聚ADP核糖聚合酶抑制剂。PARP是单链DNA断裂修复过程的关键酶。当DNA受到破坏后,PARP与其暴露段结合,并召集DNA多聚酶、DNA连接酶等来介导单链DNA断裂修复。PARP抑制剂则抑制了DNA修复所需酶的聚集,从而抑制了单链DNA的修复。从而在细胞周期的S期,复制叉停留在单链DNA断裂位点[19-20]。在正常细胞,断裂的单链DNA可以通过同源重组而得到修复。然而在BRCA缺陷的细胞,这一修复通路缺失,从而使得DNA断裂无法得到修复。DNA断裂造成了基因的不稳定以及细胞的凋亡[21]。KU-0059436(AZD2281),ABT-888和BSI-201对于三阴性乳腺癌的作用,目前正在研究之中[22-24]。

3.4 Src抑制剂

达沙替尼是一种新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,可以通过抑制src而起作用。研究显示其对三阴性乳腺癌细胞株有效。Finn等[25]发现三阴性乳腺癌细胞株对达沙替尼敏感,而且小窝蛋白-1、膜突蛋白(moesin)和yes蛋白表达升高与达沙替尼作用正相关,敏感性和特异性分别为88%和86%。Huang等[26]对乳腺癌、卵巢癌等实体瘤细胞株进行达沙替尼药敏实验,发现最敏感的肿瘤类型为三阴性乳腺癌。

3.5 mTOR抑制剂

PTEN为肿瘤抑制基因,研究发现在三阴性乳腺癌中 PTEN基因的缺失非常频繁。PTEN基因(磷酸酶和张力蛋白同系物)是哺乳动物中雷帕霉素(mTOR)途径靶点的负调控物。因而可以通过抑制mTOR从而达到治疗三阴性乳腺癌的目的。研究以蒽环合紫杉为基础的方案加或不加mTOR抑制剂依维莫司的随机新辅助化疗治疗三阴性乳腺癌的 NCT00499603实验正在进行中。

3.6 多靶点酪氨酸激酶抑制剂

三阴性乳腺癌常表达c-kit[27]。伊马替尼为多靶点酪氨酸激酶抑制剂,对c-kit信号转导通路有抑制作用,从而可能成为对三阴性乳腺癌有效的药物。在胃肠道间质瘤患者,KIT基因的突变和伊马替尼的疗效呈正相关。然而,研究表明,在乳腺癌患者中KIT基因很少发生突变[28]。在一项小型二期临床试验中,伊马替尼对于治疗进展期三阴性乳腺癌并未显示有效性[29]。因此伊马替尼对三阴性乳腺癌的作用有待进一步研究来确定。

[1]Dent R,T rudeau M,Pritchard K I,et al.Triple-negative breast cancer:clinical features and patterns of recurrence[M].Clin Cancer Res.United States,2007:4429.

[2]Rakha E A,El-Sayed M E,Green A R,et al.Prognostic markers in triple-negative breast cancer[J].Cancer,2007,109:25.

[3]Liedtke C,Mazouni C,Hess K R,et al.Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer[J].J Clin Oncol,2008,26(8):1275.

[4]Carey L A,Dees E C,Sawyer L,et al.The triple negative paradox:primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes[J].Clin Cancer Res,2007,13(8):2329.

[5]Rouzier R,Perou C M,Symmans W F,et al.Breast cancer molecularsubtypes respond differently to preoperative chemotherapy[J].Clin Cancer Res,2005,11(16):5678.

[6]Rodenhuis S,Bontenbal M,van Hoesel Q G,et al.Efficacy of high-dose alkylating chemotherapy in HER2/neu-negative breast cancer[J].Ann Oncol,2006,17(4):588.

[7]Gluz O,Nitz U A,Harbeck N,et al.T riple-negative high-risk breast cancer derives particular benefit from dose intensification of adjuvant chemotherapy:results of WSG AM-01 trial[J].Ann Oncol,2008,19(5):861.

[8]Turner N,Tutt A,Ashworth A.Hallmarks of BRCAness′in sporadic cancers[J].Nat Rev Cancer,2004,4(10):814.

[9]Potemski P,Kusinska R,Watala C,et al.Prognostic relevance of basal cytokeratin expression in operable breast cancer[J].Oncology,2005,69(6):478.

[10]Nitz U A,Gluz O,Herr A,et al.Retrospective analysis of WSG AM01 tandem high dose chemotherapy trialin high risk primary breast cancer:A hypothesis generating study[M].J Clin Oncol(Meeting Abstracts),2006:665.

[11]T homas E S.Ixabepilone plus capecitabine for metastatic breast cancer progressing after anthracycline and taxane treatment[J].J Clin Oncol,2008,26(13):2223.

[12]Thomas E S,Gomez H L,Li R K,et al.Ixabepilone plus capecitabine for metastatic breast cancer progressing after anthracycline and taxane treatment[J].J Clin Oncol,2007,25(33):5210.

[13]Gradishar W J,Tjulandin S,Davidson N,et al.PhaseⅢtrial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer[J].J Clin Oncol,2005,23(31):7794.

[14]Pinilla S M,Honrado E,Hardisson D,et al.Caveolin-1 expression is associated with a basal-like phenotype in spo-radic and hereditary breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2006,99(1):85.

[15]Pommier Y,Kohlhagen G,Bailly C,et al.DNA sequenceand structure-selective alkylation of guanine N2 in the DNA minor groove by ecteinascidin 743,a potent antitumor compound from the Caribbean tunicate Ecteinascidia turbinata.[J].Biochemistry,1996,35:13303.

[16]Koster F,Engel J B,Schally A V,et al.Triple-negative breast cancers express receptors for growth hormone-releasing hormone(GHRH)and respond to GHRH antagonists with growth inhibition[J].Breast Cancer Res Treat,2009,116:273.

[17]Tischkowitz M,Brunet J S,Begin L R,et al.Use of immunohistochemical markers can refine prognosis in triple negative breast cancer[M].BMC Cancer,2007:134.

[18]O′Shaughnessy J,Weckstein D,Vukelja S J,et al.Preliminary results of a randomized phaseⅡstudy of weekly irinotecan/carboplatin with or without cetuximab in patients with metastatic breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2007,106(suppl 1):S32.

[19]Hoeijmakers J H.Genome maintenance mechanisms for preventing cancer[J].Nature,2001,411:366.

[20]D′Amours D,Desnoyers S,D′Silva I,et al.Poly(ADP-ribosyl)ation reactions in the regulation of nuclear functions[J].Biochem J,1999,342(Pt 2):249.

[21]Tutt A,Ashworth A.The relationship between the roles of BRCA genes in DNA repair and cancer predisposition[J].Trends Mol M ed,2002,8:571.

[22]Yap T A.First in human phase I pharmacokinetic(PK)and pharmacodynamic(PD)study of KU-0059436(Ku),a small molecule inhibitor of poly ADP-ribose polymerase(PARP)in cancer patients(p),including BRCA1/2 mutation carriers[J].ASCO Meeting Abstracts,25:3529.

[23]Kummar S,Kinders R,Gutierrez M E,et al.Phase 0 Clinical Trial of the Poly(ADP-Ribose)Polymerase Inhibitor ABT-888 in Patients With Advanced Malignancies[M].J Clin Oncol,2009:124.

[24]Helleday T,Bryant H E,Schultz N.Poly(ADP-ribose)polymerase(PARP-1)in homologous recombination and as a target for cancer therapy.[J].Cell Cycle,2005,4:1176.[25]Finn R S,Dering J,Ginther C,et al.Dasatinib,an orally active small molecule inhibitor of both the src and abl kinases,selectively inhibits growth of basal-type/”triple-negative”breast cancer cell lines growing in vitro[J].Breast Cancer Res Treat,2007,105:319.

[26]Huang,Fei,Reeves,et al.Identification of Candidate Molecular Markers Predicting Sensitivity in Solid Tumors to Dasatinib:Rationale for Patient Selection[J].Cancer Res,2007,67(5):2226.

[27]Nielsen T O,Hsu F D,Jensen K,et al.Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma[J].Clin Cancer Res,2004,10:5367.

[28]Simon R,Panussis S,Maurer R,et al.KIT(CD117)-positive breast cancers are infrequent and lack KIT gene mutations[J].Clin Cancer Res,2004,10:178.

[29]Modi S,Seidman A D,Dickler M,et al.A phase II trial of imatinib mesylate monotherapy in patients with metastatic breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,2005,90:157.