非小细胞肺癌的病理分期与治疗策略

朱昆莉,王仁本

(山东省肿瘤防治研究院,济南 250117)

研究显示,非小细胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌的 80%,早期(Ⅰ、Ⅱ期)患者仅占 16%,经及时治疗后其 5 a生存率达 49.5%。实际上,NSCLC是一组异质性明显的疾病,其病理分期决定患者的预后和治疗策略。

1 NSCLC的病理分期及纵隔淋巴结检查方法

临床上,对NSCLC患者可通过询问病史、体格检查、影像学检查等进行临床分期,必要时需行有创病理学检查。NSCLC的病理分期包括肿瘤侵犯范围、手术切缘状态、肿瘤细胞分子生物学异常,其可判断表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂的敏感性,以及患者的预后。研究发现,目前国内术前临床TNM分期和术后病理TNM分期的一致性仅45%,其主要影响因素是对纵隔淋巴结状态的判断。CT判断纵隔淋巴结转移有很大的局限性,正电子发射计算机体层显像(PET)可更准确地诊断淋巴结转移,但其存在假阳性(如淋巴结炎症)和假阴性(如标准摄取值不升高)。纵隔镜是诊断淋巴结转移的金标准,据 Detterbeck等对 6 505例 NSCLC患者的纵隔淋巴结检查显示,纵隔镜诊断淋巴结转移的敏感性为78%,特异性为 100%,假阳性为 0,假阴性为 11%。其他有创检查包括经胸针吸活检、经气管支气管针吸活检、支气管超声内镜引导下穿刺活检、食管超声内镜引导下穿刺活检、胸腔镜活检术。

CT检查根据纵隔淋巴结的直径、大小判断肿瘤有否转移,可漏诊直径无增大的转移淋巴结。Arita等报道 90例NSCLC患者,对其行CT检查显示大小正常而判定为阴性的纵隔淋巴结进行了分析,结果证实CT扫描诊断淋巴结转移的假阴性率达 16%,而这些经CT确诊为阴性的纵隔淋巴结经组织学检查确诊为 N2或 N3。临床试验证实,CT诊断纵隔淋巴结转移的敏感性为 40%～65%,特异性为 45%～90%。PET-CT不仅反映解剖学异常,还反映组织代谢情况,与 CT比较有更高的敏感性。Chin等应用PET-CT诊断纵隔淋巴结转移的敏感性和特异性分别为 78%、81%,阴性预测值为 89%。多数研究认为,根据 PET-CT可对 NSCLC进行更准确分期,其既有利于判断淋巴结转移和远处转移,避免不必要的手术,又可评估疗效；但对 PET-CT显示的阳性病灶,建议仍应结合病理学和其他影像学检查(如 MRI)进一步确定。MRI可诊断无症状脑、骨转移,对Ⅱ期以上 NSCLC患者常规行MRI,有助于排除脑转移。

2 各期NSCLC的治疗策略

2.1 Ⅰ、Ⅱ期 NSCLC(除外 T3N0) 手术是此期 NSCLC的首选,可根据术后病理及切缘状态选择术后治疗。有伴发病及不耐受手术的NSCLC患者,建议给予根治量放疗。手术切缘状态分级:R0示切缘阴性,无残留；R1示有显微镜下残留；R2示有肉眼残留。对 T1N0切缘阴性者建议观察,有分化差、血管浸润、楔形切除、切缘可疑残留等高危因素者建议行全身化疗；切缘阳性者建议行二次手术(Ⅰ期)或单纯根治量放疗(ⅡB期)。对 T2N0切缘阴性者可行观察或辅助化疗(ⅡB期)；切缘阳性者建议行二次手术加辅助化疗或放化疗；对 T1～2N1R0者建议化疗,R1、R2者建议行二次手术加辅助化疗或同步放化疗加化疗。

2.2 Ⅲ、ⅡB期 NSCLC(T3N0) 依据完善的各项检查,先对NSCLC进行治疗前评估,然后给予个体化的综合治疗是此期的治疗宗旨。

2.2.1 T3～4N0～1根据肿块位置选择治疗方法。对肺上沟肿瘤,建议在新辅助同步放化疗后行手术治疗加辅助化疗。对手术切缘阴性者行序贯化疗、放疗,阳性者行同步放化疗加或不加化疗。姑息性切除术后应先行同步放化疗,再行二次手术评价。对不可切除者在行同步放化疗时应给予根治剂量。新辅助同步放化疗可有效提高肺上沟肿瘤的 2 a生存率(达 50%～70%)。手术仍是肿瘤侵及胸壁、主支气管、纵隔者的主要治疗方法,对切缘阴性者可加单纯化疗,阳性者则需同步放化疗加化疗或二次手术加化疗。

2.2.2 T1～3N2对有同侧纵隔和(或)隆突下淋巴结转移者,建议行 PET-CT和脑 MRI检查,排除远处转移；无远处转移者建议行根治量同步放化疗。对T1～2N2者可行诱导化疗加手术,术后对累及野进行放疗。

2.2.3 ⅢB期 此期存在异质性,对 T4N0～1有卫星灶者可行根治性手术加辅助化疗；非卫星灶有手术指征者可行手术加辅助化疗或诱导化疗加手术或同步放化疗加手术。不可切除而无胸膜播散者建议行同步放化疗加巩固化疗。对T1～3N3者在排除远处转移后可行同步放化疗加巩固化疗。对T4N2～3者应行同步放化疗加免疫支持治疗。对侵犯胸膜或心包膜者按照Ⅳ期治疗。

因Ⅲ期NSCLC局部复发和远处转移的概率较大,化疗可清除机体微转移灶,降低治疗失败率。因此,必须给予规范的全身化疗。常用的化疗方案有长春瑞滨(NVB)+顺铂(DDP)、足叶乙甙 +DDP、吉西他滨 +DDP和多西他赛(DTX)+DDP。SWOG报道的一项随机临床试验证实,新辅助化疗可有效提高无疾病进展患者的生存率和总生存率。

2.3 Ⅳ期 NSCLC常见转移部位为脑、肾上腺和肺。孤立的脑转移灶可能从手术中获益,全脑放疗加(或不加)立体放疗是常用的治疗方法,对此类患者建议同时根据其局部病灶分期进行治疗。诊断肾上腺转移必须排除良性腺瘤,一旦明确转移,建议行全身系统治疗。对患侧肺或同侧不同肺叶内的结节灶建议按两个原发病灶治疗。

2.4 局部复发和远处转移 对局部复发NSCLC患者,建议积极行局部治疗,包括外照射放疗、二次手术；气管内阻塞者可行气管内放疗、放置支架、激光治疗；纵隔淋巴结复发者可行同步放化疗。对多发脑或骨转移患者,放疗可有效缓解其症状；局部症状控制后,再根据美国东部肿瘤协作组制定的活动状态评分选择治疗方法。0～1分者可选择化疗或贝伐单抗联合化疗、或培美曲塞(PEM)+DDP、或西妥昔单抗联合 NVB+DDP；2分者可选择西妥昔单抗联合 NVB+DDP或化疗,有效者建议治疗 4～6个周期；3～4分者可选择最佳支持治疗。贝伐单抗的应用指征为:PS评分 0～1分,无咯血病史,无未治疗的中枢神经系统转移的非鳞型 NSCLC；不建议单用贝伐单抗,有血小板减少出血危险者慎用。西妥昔单抗的应用指征为:18岁以上,PS评分 0～2分,无脑转移,未应用化疗和靶向治疗的ⅢB期(胸膜播散)/Ⅳ期,免疫组化证实表皮生长因子受体阳性的NSCLC。

对治疗失败的进展期 NSCLC、PS评分 0～2分者,建议行二线治疗；3～4分者建议仅行最佳支持治疗。推荐二线治疗的药物 DTX、PEM和厄罗替尼。据 NCICCTG报道,将731例一线或二线治疗失败的ⅢB期 ～Ⅳ期NSCLC患者随机按 2∶1的比例分为厄罗替尼组和对照组,两组有效率分别为 8.9%、1.0%,总生存率分别为 6.7、4.7个月,无进展生存期分别为 2.2、1.8个月；结果证实厄罗替尼可延长化疗失败进展期 NSCLC患者的生存期。