非小细胞肺癌的维持治疗进展

王西艳

(山东大学附属千佛山医院,济南 250014)

肺癌的维持治疗指患者完成标准疗程治疗且疾病得到控制后继续接受的治疗,其主要目的是提高肿瘤控制率、优化疗效、延长患者生存期。维持治疗的理论基础来源于Goldie and Coldman假设,该理论认为早期使用非交叉耐药药物,可在耐药性产生前增加杀伤肿瘤细胞的效能。维持药物可为诱导治疗时或相对低毒的非交叉耐药药物。目前的Ⅲ期临床研究显示,吉西他滨(GCB)和培美曲塞(PEM)均可作为单药维持治疗。

1 GCB

GCB具有良好的耐受性,因此成为评估维持治疗的理想药物。Brodowicz等在一项Ⅲ期临床研究中比较了 GCB对进展期非小细胞性肺癌(NSCLC)患者维持治疗的作用,患者均接受 4个周期的顺铂联合 GCB化疗,将有治疗反应或病情稳定的患者随机分成两组,分别接受 GCB维持治疗、最佳支持治疗(BSC),结果显示 GCB维持治疗可显著改善疾病进展时间,有延长总生存期(OS)的趋势,但两者相比无统计学差异；亚组分析发现,在基础生活质量评价(KPS)评分大于 80分的患者中,OS显著延长,GCB维持治疗组 25.3个月,BSC组 12.2个月；在维持治疗阶段,约 18%的患者有一定治疗反应,两组 KPS评分无统计学差异。说明 GCB维持治疗有利于控制患者的症状。

2 PEM

PEM是一种多靶点抗叶酸代谢的复合物,通过干扰细胞复制过程中必需的叶酸依赖性代谢过程而发挥作用。美国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会在 2009年公布了将PEM用于 NSCLC标准治疗后维持治疗的研究结果,首次证实PEM维持治疗可显著改善患者的 OS。在此项随机双盲Ⅲ期临床试验中,对连续应用 4个周期含铂化疗后无进展的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者分别给予PEM或安慰剂联合 BSC,结果显示PEM组OS较长。在非鳞癌亚组中,采用PEM治疗者OS显著较长,而鳞癌患者似不能从PEM治疗中获益；接受较长时间PEM治疗的患者不良反应发生率并无增加,也无药物相关死亡。该研究证实,PEM作为进展期NSCLC患者的维持治疗具有良好的安全性,其能明显延长无进展生存期(PFS),尤其是非鳞癌患者获益更多,有望成为NSCLC维持治疗的药物之一。

3 多西他赛(DOC)

Fidias等对进展期NSCLC患者接受 4个周期卡铂联合GCB诱导化疗后,将有治疗反应或病情稳定的患者随机分成两组,一组立即接受 DOC维持治疗(立即组),另一组于疾病进展时接受DOC作为挽救治疗(延迟组)；与延迟组比较,立即组总有效率高、中位生存时间长(但均无统计学差异),中位PFS立即组显著高于延迟组,两组 KPS评分无统计学差异。提示立即接受 DOC维持治疗可明显延长患者的PFS,改善 OS。

4 分子靶向药物

分子靶向药物因其特异的细胞生长抑制作用及不良反应轻微等优点,在维持治疗上更具优势。小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼已被批准用于进展期NSCLC的二线、三线治疗。意大利学者 Cappuzzo报道了NSCLC患者接受一线化疗后用厄洛替尼维持治疗的对照研究,结果显示厄洛替尼治疗者PFS均明显改善,疾病控制(完全缓解、部分缓解及疾病稳定 ＞12周)率较高；并指出在绝大部分亚组患者中都可观察到厄洛替尼治疗临床获益,其获益与肿瘤组织类型、人种、吸烟状态无关。这是靶向治疗作为维持治疗得到的第 1项阳性结果研究。日本学者Hida等进行了Ⅲ期临床试验,将采用含铂双药方案化疗后的进展期NSCLC患者随机分为两组,分别采用吉非替尼维持治疗及继续含铂双药方案化疗,结果两组 OS无统计学差异,但其PFS有统计学差异；亚组分析发现,腺癌患者采用吉非替尼维持治疗组的 OS明显好于继续化疗组。提示吉非替尼维持治疗对进展期NSCLC(尤其是腺癌)患者可能有临床获益。

血管内皮生长因子抑制剂也是在NSCLC治疗中得到肯定的靶向药物,抗血管生成剂贝伐单抗联合化疗作为进展期NSCLC的一线方案已显示出其优势。ECOG4599和 AVAIL的临床研究显示,与单独化疗比较,贝伐单抗联合标准一线化疗能显著改善非鳞癌进展期 NSCLC患者的 OS；说明将VEGF抑制剂作为进展期NSCLC的维持治疗很有必要。

5 中药

《医宗必读》云:“积之成者,正气不足,而后邪气踞之。”此说明恶性肿瘤一旦形成,其显著特点就是大量消耗人体正气,迅速耗气伤阴。因此,治疗应从整体出发,调节人体机能。中医药治疗中晚期肺癌的特点是带瘤生存,辨证与辨病相结合,以个体化治疗为特色,其对延长患者生命、提高其生活质量有明显优越性。南京军区福州总医院研制的中药复方肺泰胶囊具有补肺益气、化痰消瘀等功用,其前期临床试验结果证实,治疗组 PFS较对照组明显延长,提示该药既可改善临床证候,且有控制肿瘤病情发展作用。

总之,维持治疗作为延长肺癌患者长期生存的新的重要手段,已引起临床医生的极大重视。无论是化疗、以靶向治疗作为维持治疗,还是以化疗+靶向药物一线治疗后采用贝伐单抗 +厄洛替尼或贝伐单抗单药维持治疗,其目的均是使患者 OS更长,生活质量更好。