骨外黏液样软骨肉瘤一例临床分析

耿 鑫,张 林,余化霖,马以骝,刘文春

骨外黏液样软骨肉瘤 (extraskeletal myxoid chondrosarcoma,EMC)是一类罕见的低度恶性软组织肿瘤,具有多向分化潜能,1953年 Stout等[1]在一系列的骨外软组织软骨肉瘤中首次描述,1972年 Enzinger等[2]首先提出 “EMC”这个概念。新的 WHO软组织肿瘤分类将其归为分化不确定的软组织肿瘤内[3]。近期我科收治 1例 EMC患者,现结合文献复习,探讨其临床病理学特征、细胞遗传学特征、鉴别诊断、治疗及预后。

1 病例简介

患者,女,33岁,1年前因右颈部包块在外院诊断为“神经纤维瘤”行手术切除,当时病理诊断不明确,术后复发就诊于我院。查体示:右颈部耳后平寰枢关节水平可见一肿块约 3.4 cm×3.0 cm×4.8 cm,不规则,分叶状。颈部 MRI示:右颈部耳后平寰枢关节水平混杂等长 T2,稍长 T1信号影,增强后呈明显不均匀强化表现 (见图 1)。术中见肿块质地韧、有包膜、边界清楚,其内有胶胨样物,未侵及皮肤和周围骨组织。肿瘤组织经 10%甲醛溶液固定,常规石蜡包埋,4μm厚度切片,HE染色。免疫组化染色采用 S-P法,检测 Vimentin、NSE、S-100及 Syn的表达,所用材料由福州迈新生物有限公司提供。阳性判断标准为:棕黄色颗粒状,其中 Vimentin、NSE、Syn定位于细胞质,S-100定位于细胞核和细胞质。

巨检:右颈部类圆形肿块,大小为 3.0 cm×3.0 cm×4.0 cm,有假包膜,切面呈灰白色胶胨样,质韧,未侵及骨组织。镜检:肿瘤由薄层假包膜包绕,纤维组织分隔成小叶状,黏液样背景下,小叶内细胞排列成丝带状向中心放射状分布。肿瘤细胞圆形中等大、胞质红染、胞核圆形、染色质细,可见小核仁、核分裂像少见,部分细胞增大,呈短梭形,胞质深,嗜伊红 (见图 2)。免疫表型:肿瘤细胞 Vimentin和 S-100均为阳性,而 NSE和 Syn均为阴性 (见图 3)。病理诊断:右颈部骨外黏液样软骨肉瘤。该患者随访 1年无复发。

图2 光镜下肿瘤呈分叶状,边界清,细胞为圆形、短梭形,或束状排列于黏液样基质中 (HE,×200)Figur e 2 Microscopically,the neoplasms were relatively well circumscribed and composed of rounded and elongated cells arranged in strands and cords in a myxoid background

图1 MRI示长 T1、长 T2混杂信号Figure 1 The lesions showed long T1 and long T2 mixed signal on MRI

图3 免疫组化显示肿瘤细胞表达 Vimentin及 S-100(SP, ×200)Figur e 3 Immunohistochemically,the tumor cellsare diffusely positive for vimentin and S-100 protein

2 讨论

2.1 临床病理特征

2.1.1 临床特征 EMC是一种罕见的肿瘤,约占软组织肉瘤的 3%。多数累及肢体近端和肢带部位的深部软组织,主要位于骨骼肌、肌腱或皮下深部,极少累及皮肤及骨组织[4],手足、头颈部、脊柱、颅内、腹部、乳腺及外阴部少见[5]。主要见于成年人,平均发病年龄 50～60岁,男女比例为 2∶1,只有少数儿童和青少年病例报道[6]。本例患者为 33岁女性,且发生在颈部,实属罕见。本病临床上主要表现为缓慢增大的软组织肿物,有时可伴有局部疼痛或功能障碍,如近关节处肿物可致活动受限、颅内肿物可致头痛及视力障碍等。浅表部位肿瘤可引起皮肤张力增高,浅表静脉曲张,甚至皮肤溃疡。CT表现为分叶状黏液丰富的肿瘤,一般不侵犯骨组织;MRI T2相为均质的高信号,伴有出血坏死的肿瘤则具异质性。本例患者临床上主要表现为无痛性软组织肿块;颈部 MRI示:右颈部耳后平寰枢关节水平混杂等长 T2,稍长 T1信号影,增强后呈明显不均匀强化表现。

2.1.2 病理学特征

2.1.2.1 巨检 肿瘤为类圆形或椭圆形,切面观肿块可有假包膜,与周围界限清楚,呈灰白色胶胨样,局部黏液样透明。肿瘤较大时可见灰褐色出血囊性变区。触之质韧,局部可因细胞丰富而质软。

2.1.2.2 镜检 光镜下,肿瘤由厚薄不一的纤维组织特征性地分隔成多个小叶。每个小叶由短梭形或卵圆形细胞组成,细胞排列成簇或短的相互沟通的索或条带。常呈花边状表现,包埋于丰富的黏液样基质中。肿瘤细胞常较小,核深染或泡状核,胞质嗜酸性,有时呈空泡状;这些特征类似于软骨样组织或病变。然而,肿瘤通常缺乏明确的软骨样组织。大多数病例核分裂非常少见。当病史较长或多次复发,可导致肿瘤局部出现退变或 “去分化”而呈现复杂的组织学图像。“去分化”的肿瘤细胞表现为多形性,呈上皮样、横纹肌样或长梭形等;细胞体积增大,异形性明显;胞质深嗜伊红色,核仁增大红染,核分裂像增多,达 4～5个/10 HP,可出现肿瘤性坏死;黏液样基质可明显减少甚至消失[7]。电镜资料表明 EMC是有软骨和神经或神经内分泌分化的肿瘤,瘤细胞排列成索状或单个排列,包埋于富于氨基葡聚糖的基质中。胞质内细胞器丰富,特别是线粒体、粗面内质网和中间丝,后者在细胞核周围常呈旋涡状排列。长而平行排列的微管和许多线粒体是 EMC典型且鲜明的特点[8]。本例患者镜检:肿瘤由薄层假包膜包绕,纤维组织分隔成小叶状,黏液样背景下,小叶内细胞排列成丝带状向中心放射状分布。肿瘤细胞圆形中等大、胞质红染、胞核圆形、染色质细,可见小核仁、核分裂像少见,部分细胞增大,呈短梭形,胞质深,嗜伊红。

2.1.2.3 免疫组织化学特点 波形蛋白 (vimentin)阳性表达最为恒定,S-100仅部分肿瘤局灶性表达,细胞角蛋白(CK)和上皮膜抗原 (EMA)可局灶性表达于上皮样分化区;伴有神经及神经内分泌分化的病例除表达神经纤维细丝蛋白(NF)、神经元特异性烯醇化酶 (NSE)、突触素 (Syn)及嗜铬素 A(CgA)外,还可表达微管相关蛋白 -2(84%)及Ⅲ类 β微管蛋白 (52%)[8]。部分肿瘤细胞胞质内糖原丰富,呈过碘酸雪夫染色 (PAS)阳性反应。基质为富于硫酸糖蛋白的黏液,奥新兰染色阳性,并抗透明质酸酶[9]。

2.2 细胞遗传学特征 EMC的细胞遗传学研究相对较少,到目前为止仅报道 50个核型。常见的染色体异常有 t(9;22)(q22;q12),t(9;17)(q22;q11)和 7、 8、 12、 18、 19、22号染色体三体。其他的染色体异常如染色体 lq、2q、3q、4q31和 6q的结构重排也常能够检测到。这表明 EMC中细胞遗传学的改变常较复杂,但它们的生物学意义尚不清楚[10]。研究发现,约 75%的EMC存在染色体 t(9;22)(q22;q12)易位,产生新的融合蛋白 EWS/NOR1,即 EWS的 5′-氨基末端反式激活区与核受体 NOR1完整的氨基酸序列融合;其中EWS基因编码一种 RNA结合蛋白,而 NOR1(又名 TEC、NR4A3、MINOR或 cHN))编码一种新的孤儿核受体 (orphan nuclear receptor,属甾体/甲状腺受体基因超家族);约 15%的EMC通过染色体 t(9;17)(q22;q11)易位,产生融合蛋白 TAF2N/NOR1(TAF15/NR4A3),即 EWS相关基因 TAF2N的氨基末端与 NOR1融合;另有少部分 EMC通过 t(9;15)(q22;q21)易位,产生融合蛋白 TcF12/NOR1,即螺旋 -环-螺旋转录因子 TCF12的氨基末端与 NOR1融合。推测这些融合蛋白可能作为异常转录因子导致某些肿瘤特异性基因表达开放,或通过细胞信号传导途经,参与肿瘤的发生。其中染色体 t(9;17)(q22;q11)易位被认为是 EMC伴有神经内分泌分化的遗传学基础,而转录子 EWS/NOR1及 TAF15/NR4A3则分别与经典型 EMC和富于细胞型 EMC密切相关[11]。

2.3 诊断与鉴别诊断 EMC的诊断主要依靠发生部位和组织病理学特征,免疫组化标记可帮助诊断和鉴别诊断,但部分肿瘤细胞可发生间变导致诊断困难,须与脊索瘤、骨内软骨肉瘤、化生性癌及黏液性肿瘤等鉴别[8-13]。本例患者巨检示:右颈部类圆形肿块,有假包膜,切面呈灰白色胶胨样,质韧,未侵及骨组织;镜检示:肿瘤由薄层假包膜包绕,纤维组织分隔成小叶状,黏液样背景下,小叶内细胞排列成丝带状向中心放射状分布,肿瘤细胞圆形中等大、胞质红染、胞核圆形、染色质细,可见小核仁、核分裂像少见,部分细胞增大,呈短梭形,胞质深,嗜伊红;免疫组化示:肿瘤细胞表达 Vimentin和 S-100;符合 EMC的诊断。

2.3.1 骨黏液变性为主的软骨肉瘤 属于经典型软骨肉瘤,好发于骨盆、股骨和肩关节等骨组织,表现为大范围的黏液变性中分布少量的透明软骨,S-100标记阳性,遗传学无特异性融合蛋白。

2.3.2 低度恶性纤维黏液样肉瘤 好发于青年人,中位年龄34岁,以明显胶原区域和黏液样区域混合存在为特征,瘤细胞呈漩涡状排列,血管多呈曲线状、弓状,约 40%的病例有散在巨大的胶原菊形团,vimentin表达阳性,S-100表达阴性。

2.3.3 伴上皮样分化的恶性肿瘤 这一类肿瘤包括脊索瘤、弥漫型间皮瘤、双向型滑膜肉瘤、恶性黑色素瘤及恶性外周神经鞘瘤等。当 EMC由大量黏液性基质及少量散在或灶性分布的上皮样细胞构成,而免疫组化呈 CK及 S-100均阳性时,极难与脊索瘤鉴别,因此 EMC曾又名脊索样肉瘤。而当 EMC出现间变,肿瘤细胞呈上皮样、梭形或双向分化,且基质黏液减少或缺乏时,又需与后几种肿瘤鉴别。除应用相应的特异性抗体外,跨膜黏附分子上皮型钙黏蛋白 (epithelial-type cadherin,ECAD)及神经型钙黏蛋白 (neural-type cadherin,NCAD)可作为重要的鉴别指标。ECAD和 NCAD在胚胎发育中起调节上皮和间充质细胞的转化并保持上皮样表型的作用。因此,推测二者在伴上皮样分化的非上皮性肿瘤中具有诊断意义。研究发现,ECAD表达于双向型滑膜肉瘤肿、恶性黑色素瘤、弥漫型间皮瘤和恶性上皮样外周神经鞘瘤;而 NCAD表达于脊索瘤、双向型滑膜肉瘤、弥漫型间皮瘤及恶性黑色素瘤;二者均不表达于 EMC。

2.3.4 其他含黏液的软组织肿瘤 软组织内含黏液的肿瘤涵盖了一组异质性良/恶性肿瘤,包括肌肉内黏液瘤、浅表性血管黏液瘤、侵袭性血管黏液瘤、低级别纤维黏液样肉瘤、黏液性脂肪肉瘤和肌纤维母细胞瘤等。当 EMC发生蜕变肿瘤细胞呈纤细的原始间充质细胞样时,须与上述肿瘤鉴别。此时临床特征十分重要:如肌肉内黏液瘤极少复发;浅表性血管黏液瘤均位于皮下,体积小;侵袭性血管黏液瘤主要发生于女性盆腔及会阴等。电镜下除黏液性脂肪肉瘤胞质内见脂滴外,其余肿瘤细胞均呈肌纤维母细胞和纤维母细胞分化,无神经内分泌颗粒。遗传学检测不见 EMC特异性融合蛋白。

2.4 治疗和预后 EMC生长缓慢,病史一般较长,因此传统观点将其归为低度恶性软组织肿瘤。但由于它有较高的局部复发率、转移率和致死率,现普遍认为它属于具有一定侵袭性的中度恶性肿瘤。EMC对放化疗均不敏感,最有效的治疗为大范围的手术切除或截肢术。肿瘤切除不彻底是局部反复复发的最主要因素[14]。EMC虽是惰性肿瘤,但病情可恶化,具有一定侵袭和转移能力,患者预后可能与肿瘤大小和组织学差异有关[13]。本例患者随访1年无复发。

综上所述,只有充分了解 EMC的临床病理学特征和分子遗传学改变,才能使其得到准确诊断和正确治疗。由于 EMC有较长的临床过程和较高的转移潜能,因此,长期随访是必要的。我们相信在不久的将来通过广泛的研究,对 EMC的生物学特性将能提供一些更加可靠的信息。

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