莫西沙星治疗支原体肺炎疗效观察

刘 一, 李 建, 刘 颖, 廖理菊, 于 红, 张 波

社区获得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)是威胁人类健康的重要疾病,引起CAP的病原体主要为肺炎链球菌,但其所占的比率在逐渐下降,而非典型病原体所占比率却在逐渐上升,如肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌等。其中,支原体肺炎在CAP中占有较大的比率[1-2]。虽然其好发于儿童和青年人,但有材料显示在40岁以上肺炎患者中有15%为支原体肺炎[3]。近年来国内外的CAP治疗指南均强调经验性治疗应覆盖非典型病原体,推荐单用新氟喹诺酮类或β内酰胺类抗菌药联合大环内酯类抗生素。针对CAP治疗一直存在争议：覆盖非典型病原体是用氟喹诺酮类还是大环内酯类抗菌药。为此,我们采用前瞻性研究方法,将确诊CAP患者随机分为莫西沙星治疗组和阿奇霉素联合β内酰胺类抗生素治疗组,对其中确诊为支原体肺炎的治疗结果进行分析总结,现报道如下。

材料与方法

一、材料

(一)病例选择

1.入选标准：病例选自2008年10月—2009年12月来我院就诊的CAP患者,参照中华医学会呼吸病学分会关于《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》[4]筛选病例。年龄18～65岁,性别不限,无其他肺部疾患。入院前使用过抗菌药物治疗72 h无效者被纳入研究(使用氟喹诺酮类抗菌药或阿奇霉素者除外)。

2.排除标准：妊娠期和哺乳期,对喹诺酮类、头孢菌素类、大环内酯类抗菌药物过敏者,有癫痫或精神病史者,心电图Q-T间期延长,有严重心、肝、肾和造血系统异常者,以及服用其他药物与本研究药物有相互作用对研究结果有影响者不予选择。

3.诊断为CAP入组患者100例,后剔除8例(肺癌3例,肺结核3例,侵袭性肺曲霉病2例),完成治疗92例,其中经双份血清学检测证实为支原体肺炎的58例。肺炎支原体感染诊断标准：①影像学证明肺炎的存在;②间隔7～14 d采集2次标本的血清肺炎支原体抗体效价呈现4倍或4倍以上增高[5]。

(二)药品 莫西沙星组：莫西沙星氯化钠注射液400 mg/250 mL和莫西沙星片400 mg(德国拜耳医药保健有限公司);对照组：阿奇霉素注射粉针剂250 mg(东北制药)和阿奇霉素胶囊250 mg(石家庄制药),头孢曲松钠注射粉针剂1.0 g(哈尔滨制药总厂)。

二、方法

(一)试验设计 应用SPSS 15.0统计软件制作随机表(随机种子：201120),依入院先后顺序,遵照随机表,将患者随机分配到莫西沙星组和对照组。

(二)给药方法 入选试验后,患者首先接受静脉滴注给药。由静脉滴注用药转为口服序贯疗法的指征：①咳嗽和呼吸困难症状得到改善;②无发热至少24 h;③无证据表明存在胃肠道吸收功能异常[6]。

莫西沙星治疗组：莫西沙星氯化钠注射液400 mg,每日1次,静脉滴注1～2 h,符合上述转换用药指征时改为口服疗法,给予400 mg莫西沙星片剂口服,每日1次。对照组：阿奇霉素联合头孢曲松,注射用阿奇霉素0.5 g,加入5%葡萄糖溶液500 mL中,每日1次,静脉滴注 2～3 h,注射用头孢曲松钠2 g,加入0.9%生理盐水100 mL中,每日1次,静脉滴注30～60 min,符合上述转换用药指征时改为口服疗法,给与阿奇霉素片0.5 g口服,每日1次。两组疗程均为7～14 d。对高热患者(T≥38.5℃)允许给予对乙酰氨基酚片口服或吲哚美辛栓剂纳肛。

(三)疗效判定标准 参照我国卫生部颁发的《抗菌药物临床研究指导原则》,痊愈：临床症状、体温、体征、实验室检查及病原学检查均恢复至正常,X线胸片显示炎性病灶基本吸收,痰培养转阴。显效：体温正常,临床症状、体征明显好转,X线胸片显示炎性病灶大部分吸收,痰培养转阴或培养2种菌消失1种。进步：临床症状、体征有改善,实验室检查未恢复正常,痰菌培养仍为阳性。无效：病情加重或死亡,痰菌培养阳性。痊愈和显效合计为有效,据此计算有效率。

(四)观察指标 分别在治疗前、治疗第4天、治疗结束时检查血常规、尿常规和肝功能、肾功能、血生化;分别在治疗前、治疗结束时查红细胞沉降率、C反应蛋白、心电图及X线胸片或肺部CT;所有患者均于入院当日起连续3 d留取痰,送检痰涂片和培养(细菌和真菌),体温≥38℃者行血培养(细菌和真菌),若细菌学阳性者,在治疗结束时复查;所有患者均分别在入院第2天、治疗结束时或间隔7～14 d采集2次标本送检血清肺炎支原体抗体(采用日本富士SERODIA-MYCOⅡ凝集试验试剂盒)。每日监测症状、体征的变化,直到治疗结束。评估不良反应：与用药相关的症状、体征和实验室检查异常,直到异常观察指标恢复正常。记录体温降至37.5℃的时间、静脉注射治疗的时间和住院时间。

三、统计学分析

计数资料用χ2检验、计量资料用t检验进行统计分析,用SPSS 13.0统计软件进行统计分析处理,P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般资料

本组患者中有基础疾患6例(高血压病3例,冠心病1例,糖尿病2例)。入院前应用β内酰胺类抗生素8例,β内酰胺联合氨基糖苷类类抗生素4例,用药3～5 d。入选后整个医疗观察过程中无因药物反应等原因脱落的病例。两组间年龄、性别、病情严重程度及基础疾病,以及参加实验前已经接受过抗生素治疗的例数等情况均相似,两组间一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),见表1。

表1 治疗前两组临床资料比较(±s)Table 1.Baseline characteristics of patients(±s)

表1 治疗前两组临床资料比较(±s)Table 1.Baseline characteristics of patients(±s)

Age(y ears) 40±15 38±17 M ale 13(46.4%) 14(43.3%)Female 15(53.6%) 16(56.7%)Underlying disease 3(10.7%) 3(10.0%)Prio r treatment 6(21.4%) 6(20.0%)T≥38℃ 23(82.1%) 24(80.0%)Temperature(℃) 38.5±1.0 38.3±0.8 Cough 27(96.4%) 29(96.7%)Dyspnea 4(14.2%) 4(13.3%)Chest pain 4(14.2%) 4(13.3%)ESR(mm/h) 50±21 45±27 C-reactive protein(mg/L) 53±15 48±20 Chest X-ray pulmonary infiltration Unilateral 20(71.0%) 22(73.0%)Bilateral 8(28.5%) 8(26.7%)

二、病原学检查结果及细菌清除率

入院时血清肺炎支原体抗体效价为1∶40者42例,为 1∶80者 16例;7～14 d后复查血清肺炎支原体抗体效价为1∶160的14例,1∶320的16例,1∶640的13例,≥1∶1 280的15例,上述患者抗体效价均呈现4倍或4倍以上增高。治疗前莫西沙星组痰培养阳性7例(25.0%),其中革兰阳性球菌3株(肺炎链球菌1株,溶血性葡萄球菌1株,金葡菌1株),革兰阴性杆菌4株(卡他莫拉菌1株、大肠埃希菌2株、肺炎克雷伯菌1株);对照组痰培养阳性5例(20.0%),其中革兰阳性球菌2株(均为金葡菌),革兰阴性杆菌3株(卡他莫拉菌1株、大肠埃希菌1株、肺炎克雷伯菌1株)。两组血培养均阴性。两组间痰培养阳性率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后莫西沙星组清除6株(清除率6/7),对照组清除5株(清除率5/5)。

三、胸部X线影像

治疗结束时,X线胸片检查显示肺部炎症基本吸收者,莫西沙星组为18例(64.0%),对照组为18例(60.0%),大部分吸收者莫西沙星组为 8例(29.0%),对照组为9例(30.0%),两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

四、临床疗效

治疗前,莫西沙星组患者体温为 36.7～40.2℃,平均(38.5±1.0)℃,对照组为 36.8～40.0℃,平均(38.3±0.8)℃。莫西沙星组体温降至≤37.5℃所需时间为1～6 d,平均(3.2±1.5)d,对照组所需时间为2～8 d,平均(4.4±1.7)d,两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。莫西沙星组有17例(60.7%)治疗3 d后体温恢复正常,对照组则为12例(40.0%)。部分患者在研究期间应用了退热药,莫西沙星组有9例(32.2%)在前3 d内使用退热药,对照组有12例(40.0%)。莫西沙星组静脉注射治疗时间为3～7 d,平均为(5.2±1.3)d,对照组静脉注射治疗时间为 3～10 d,平均为(5.8±1.3)d,两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。莫西沙星组住院时间为7～12 d,平均(8.2±1.7)d,对照组住院时间为7～15 d,平均为(10.0±2.4)d。莫西沙星组较对照组缩短近2 d,两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

莫西沙星组痊愈率为85.7%(24/28),有效率为96.4%(27/28);对照组痊愈率为76.7%(23/30),有效率为90.0%(27/30),两组比较差异无统计学意义(P＞0.05),见表2。

表2 两组临床疗效比较Table 2.Clinical efficacy of two treatment groups

五、药物不良反应

试验组与对照组均无严重药物不良反应,少数患者出现轻度药物不良反应。莫西沙星组发生药物不良反应4例,主要为恶心、呕吐(3例)和皮疹(1例),药物不良反应发生率为14.3%(4/28);对照组药物不良反应8例,主要为丙氨酸转氨酶升高(4例)、恶心、呕吐(2例)和静脉炎(2例),药物不良反应发生率为26.7%(8/30)。对照组不良反应发生率略高于莫西沙星组,但差异无统计学意义(P＞0.05),见表3。对照组中有 2例(6.7%)患者因为在治疗过程中出现肝功能异常而过早的停止了用药。莫西沙星组没有因药物不良反应而中途停药的患者。两组均未发现对外周血细胞、肾功能的明显影响及心电图改变。

表3 两组药物不良反应比较(例)Table 3.Adverse drug reactions in the two treatment groups(number of cases)

讨 论

支原体肺炎的病原体为肺炎支原体,在CAP中占有相当高的比例,且有逐年增高的趋势。国内的报道显示,在 CAP中,支原体肺炎占20.7%～36%,高于肺炎链球菌肺炎[1],与国外报道(24.8%)类似[2]。血清肺炎支原体抗体效价呈现4倍或4倍以上增高是目前临床确诊支原体肺炎的主要手段[6]。由于第2份血清需要2周后采集,所以支原体肺炎的早期确诊有一定的困难。支原体肺炎在入院时常诊断为CAP。近年来国内外的CAP治疗指南均强调经验性治疗应覆盖非典型病原体,推荐单用新氟喹诺酮类药物或β内酰胺类抗生素联合大环内酯类抗生素。关于莫西沙星与大环内酯类抗生素联合β内酰胺类抗生素治疗CAP的研究报道较多,但针对支原体肺炎的治疗,莫西沙星与大环内酯类抗生素比较的前瞻性研究甚少。本研究采用随机、开放、平行、对照的方法,对比观察了莫西沙星与阿奇霉素联合β内酰胺类抗生素治疗支原体肺炎的临床疗效和安全性。研究结果表明单用新一代氟喹诺酮类药物莫西沙星注射液或β内酰胺类抗生素联合阿奇霉素治疗支原体肺炎均取得较好的临床疗效及较高的细菌清除率,两组疗效相当。3 d内退热率莫西沙星组为60.7%,对照组为40.0%,显示莫西沙星组比对照组降温速度更快。体温降至≤37.5℃所需时间和住院时间莫西沙星组较对照组明显缩短,莫西沙星表现出起效迅速、退热快、住院时间短等优点,药物相关的不良反应发生率也较阿奇霉素联合β内酰胺类抗生素治疗组为低。

本组中支原体肺炎在CAP中占的比率高于国外报道,主要因为2008年秋冬季北京地区支原体肺炎高发,本组对象大多为部队战士,都集居于兵营,当时集中发病较多,可能由特殊时期的特殊人群,导致我们观察的病例支原体肺炎比率较高。

由于非典型病原体检测方法得以改进,非典型病原体检出率不断增高,已成为引起CAP的常见病原体之一。肺炎支原体除了引起呼吸道感染外,还可能会引起各种肺外并发症,对人们健康危害严重,其治疗一直是各国学者致力研究的重点。支原体因缺乏细胞壁,青霉素、头孢菌素等作用于细胞壁的抗生素对其无效。目前一般使用大环内酯类、四环素类、喹诺酮类等抗菌药治疗,尤其以大环内酯类抗生素和喹诺酮类药物使用最广。既往认为非典型病原体对大环内酯类、四环素类及喹诺酮类抗菌药的敏感性高,无耐药菌株产生。近年,由于肺炎支原体引起的感染呈增加趋势。鉴于其自身结构特点和儿童处于生长发育期的特殊性,大环内酯类抗生素成为治疗儿童肺炎支原体感染的首选药物。基于抗生素的选择压力,随着大环内酯类抗生素应用增加,耐大环内酯类抗生素肺炎支原体亦不断上升。近年来,国内外纷纷报道临床分离到对红霉素等大环内酯类抗生素高度耐药的肺炎支原体。其中,日本肺炎支原体耐药逐年增加,自2002年的0上升到2006年的30.6%[7];法国和德国也相继出现肺炎支原体对大环内酯类抗生素耐药情况;日本首次报道了成人住院患者肺炎支原体对克拉霉素耐药的病例,并分离出支原体耐药菌株[8];德国首次在门诊成年患者中发现了肺炎支原体耐药现象[9]。2005年,我国首次报道出现对红霉素耐药的肺炎支原体。上海近期完成的一项研究显示,53株肺炎支原体对红霉素全部耐药;阿奇霉素和克拉霉素对83%(44株)分离株的MIC＞128 mg/L;但所有分离株对氟喹诺酮类药物保持敏感[10]。目前尚无文献报道对喹诺酮类药物耐药的肺炎支原体。本组研究中发现阿奇霉素联合头孢曲松治疗组中有2例患者,治疗1周体温仍高,后改为莫西沙星治疗2 d后热退,这2例患者是否为阿奇霉素耐药,因未行肺炎支原体培养,无从得知。另外,莫西沙星治疗组平均退热时间、3 d内退热率均较对照组为优,也反映出肺炎支原体对莫西沙星更为敏感。

喹诺酮类药物是新一代具有特殊作用的抗菌药物,它通过与细菌DNA拓扑异构酶相互作用而发挥抗菌作用,尤其是以莫西沙星为代表的第四代喹诺酮类药物,其化学结构明显不同于其他氟喹诺酮类药物,8位碳引入甲氧基团可扩大抗菌谱,在保留早期喹诺酮类药物对革兰阴性菌抗菌活性的同时,增强了对革兰阳性菌、非典型病原菌和厌氧菌的抗菌活性[11],对肺炎支原体、肺炎衣原体及军团菌抗菌活性与大环内酯类抗生素相似或更强,其抗肺炎支原体活性是环丙沙星的17～33倍,是红霉素的4～8倍。因其生物利用度高、抗菌谱广、组织穿透能力强等原因,在治疗胞内外细菌感染具有较好的杀灭效果。每日1次(0.4 g)即可使血浆和组织药物浓度达到并维持治疗效果,具有良好的药动学特性。本研究结果显示莫西沙星表现出起效迅速、退热快、静脉给药时间短等优点,这些结果正是由该药的临床药理特点所决定的。另外,莫西沙星治疗组住院天数比对照组缩短近2 d。早期从静脉给药转变为口服治疗的临床试验证明,对普通患者可减少住院时间[12-13]。肺炎患者预后研究团队的研究推断,尽管总的治疗费用医院之间有差异性,但日常使用的资源是相似的[14],所以住院时间减少1 d可能从实质上节省费用。

对于疾病的治疗,除考虑药物的有效性外,患者对药物的耐受性也是很重要的。在这项试验中两组(莫西沙星组和对照组)给予连续静脉给药和口服治疗,都有较好的耐受性。不管给药的方式,两组中大多数的不良事件都是轻度到中等强度。莫西沙星组除发生1例轻度皮疹和3例轻度恶心呕吐等消化道不良反应外,没有出现心电图Q-T间期延长的临床病例。对照组不良反应的发生率略高于莫西沙星组,其中肝功能异常的发生率较高,有2例患者因为在治疗过程中肝功能异常不得不过早的停止了用药。这也是导致对照组住院时间延长的原因之一。另外,对照组静脉炎的发生率较莫西沙星组高,预示有更高的心血管事件发生率。

综上所述,对于支原体肺炎的治疗,莫西沙星单药治疗与阿奇霉素联合头孢曲松疗效相当,在缩短退热时间和住院时间方面莫西沙星优于对照组。

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