FOLFOX方案与ECF方案治疗晚期胃癌临床对比研究

曲卓慧 孟春 王耀辉

胃癌是全球常见的恶性肿瘤，发病率居第四，死亡率居第二。其中三分之二发生在发展中国家，仅中国就占42%[1]。在我国，大多数患者确诊时已属晚期，往往失去手术机会，化疗是晚期胃癌主要的治疗手段之一[2]。与最佳支持治疗相比，化疗可提高晚期胃癌患者的生活质量及延长生存期，晚期胃癌尚无全球范围的标准化疗方案[3]。本研究采用FOLFOX(奥沙利铂+5-氟脲嘧啶/亚叶酸钙)方案治疗晚期胃癌并与ECF(表阿霉素+顺铂+5-氟脲嘧啶)方案对比,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2008年3月～2010年2月收治的84例晚期胃癌,均经病理组织学证实确诊,随机分为FOLFOX组和ECF组。FOLFOX组42例,其中男23例,女19例；年龄41～70岁,中位年龄56岁；中、低分化腺癌35例,印戒细胞癌7例；Ⅲb期30例,Ⅳ期12例；初治28例,复治14例。ECF组42例,其中男25例,女17例；年龄42～70岁,中位年龄58岁；中、低分化腺癌34例,印戒细胞癌8例；Ⅲb期27例, Ⅳ期15例；初治30例,复治12例。KPS评分≥70分；有超声、CT等客观的临床评价指标。血常规、肝、肾功能和心电图正常；预计生存期＞3个月；复治者既往抗癌治疗结束1个月以上；患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有患者化疗前常规行中心静脉置管术(锁骨下静脉置管或PICC置管)。FOLFOX组：奥沙利铂(L-OHP)100mg/m2,静脉滴注2h,第1d；亚叶酸钙(CF)400mg/m2,静滴2h,第1d；5-氟脲嘧啶(5-Fu)总量2400mg/m2,一次性输液泵连续静滴48h，第1d,双周方案，至少完成4周期。ECF组：表阿霉素(EPI)50mg/m2,第1d；顺铂(CDDP)60mg/m2，第1d；5-氟脲嘧啶(5-Fu)750mg/m2,d1-5，3周方案,至少完成3周期。两组化疗药均经中心静脉导管输入,化疗前30min常规予托烷司琼5mg静脉注射，预防恶心、呕吐,同时给予保护消化道黏膜、保护肝脏及保护心脏药物，并加用维生素B1、B12预防性降低外周神经毒性；注意监测血常规,若出现Ⅲ/Ⅳ度骨髓抑制,则使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)促进骨髓功能恢复。化疗前、后检查血、尿常规及肝、肾功能、胸片、心电图、B超、腹盆腔CT等。

1.3 疗效评定标准 所有病例均有可评价疗效的客观指标,采用WHO1981疗效评定标准,分完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD),有效(RR)为CR+PR。比较化疗前、后KPS评分,治疗后增加20分为明显改善，增加10分为改善，无增加为稳定，减少10分或以下为减退,显著改善加改善为改善率。按照NCI-CTC抗癌药物常见毒副反应分级标准,分为0～Ⅳ度,进行毒副反应评价。

1.4 统计学处理 采用x2检验,以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 FOLFOX组42例共完成252个周期的化疗，平均每个患者6周期；ECF组42例共完成176个周期的化疗，平均每个患者4.2周期。FOLFOX组与ECF组的近期疗效对比见表1，两组总有效率相近，差异无统计学意义(P＞0.05)。两组中复治者例数均较少, 未比较。

FOLFOX组KPS评分显著改善12例,改善15例,稳定9例,减退6例,改善率64.3%；ECF组KPS评分显著改善8例,改善9例,稳定14例,减退11例,改善率40.5%,两组KPS评分改善率比较,差异有统计学意义(P＜0.05)。

表1 FOLFOX组与ECF组初治、复治近期疗效对比[例(%)]

表2 FOLFOX组与ECF组毒副反应比较

2.2 毒副反应 84例患者共完成428个周期化疗。Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少率、恶心呕吐发生率、脱发发生率ECF组分别为54.8%、59.5%、47.6%，FOLFOX组分别为4.8%、11.9%、0%，两组比较差异有统计学意义(P＜0.01), FOLFOX组神经毒性发生率较高，多为Ⅰ、Ⅱ度，罕有Ⅲ度神经毒性发生；ECF组肾功能损害发生率较高，以Ⅰ、Ⅱ度毒性为主，Ⅲ、Ⅳ度发生率极低，详见表2。

3 讨论

对于不能手术切除的晚期胃癌，化疗的主要目的是缓解症状，提高生活质量，控制肿瘤生长和延长生存，但效果仍然有限。多数研究结果表明，患者中位生存期多在7～9个月。早在20世纪80年代中期,以5-Fu为基础的联合化疗方案(FAM方案)一度是治疗晚期胃癌的标准方案。然而,完全缓解率很低,有效时间和中位生存期都很短。ECF方案的有效率较高，中位肿瘤进展时间(TTP)和总生存期(OS)较长，且毒性较小，因此欧洲学者常将ECF方案作为晚期胃癌治疗的参考方案。迄今为止,晚期胃癌的化疗仍然没有所谓的“金标准”规范方案[4]。近10a来,一些新药的开发应用,如奥沙利铂、喜树碱类、紫杉类等,单独使用有效率为20%,与传统的有效药物组成的联合方案使晚期胃癌客观缓解率大多已超过40%[5]。

5-氟尿嘧啶(5-Fu)和顺铂(DDP)组成的FP方案是治疗晚期消化道肿瘤的基础化疗方案，但由于该方案毒副反应重, 患者难以耐受。奥沙利铂(L-OHP)是第3代铂类抗癌药物，其化学结构与DDP不同，DDP的氨基被1,2-二氨环己烷基团代替，奥沙利铂复合体比顺铂复合体抑制DNA作用更强，与DNA结合速度快10倍以上，而且结合牢固，有更强的细胞毒性作用，与DDP无交叉耐药[6]。实验证明，L-OHP对DDP耐药菌株有显著抑制作用，且与5-Fu有协同增效作用。5-Fu是胃癌联合化疗的重要药物，亚叶酸钙(CF)是5-Fu的生化调节剂，与5-Fu合用可提高其疗效。至于5-Fu的给药方式，研究提示持续静滴有效率更高，不良反应轻[7]。L-OHP与CF/5-Fu组成的FOLFOX4方案最初是用来治疗晚期大肠癌的，近几年发现这一方案对胃癌也颇具疗效，且和传统化疗或紫杉醇药物不具交叉耐药性。赵建国等[8]报道的一项采用mFOLFOX方案一线治疗老年晚期胃癌患者的Ⅱ期临床研究中，46例年龄大于65岁的晚期胃癌患者入组，有效率为45.6%，其中CR2例，PR19例，mTTP为6.2个月。该研究中毒副反应相对轻，未发生Ⅳ度毒副反应，该研究结论是采用FOLFOX方案疗效确切，毒副反应轻，尤其适合老年、体能较差的患者。

本研究采用FOLFOX方案治疗晚期胃癌，总有效率、初治有效率分别为47.6%、57.1%，与ECF方案疗效相近，而且同文献报道相近；FOLFOX组KPS评分改善率是64.3%，较ECF组明显提高, 差异有统计学意义(P＜0.05)。毒副反应观察Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少率、恶心呕吐发生率、脱发发生率FOLFOX组均明显低于ECF组，差异有统计学意义(P＜0.01)；FOLFOX组神经毒性多为Ⅰ、Ⅱ度，罕有Ⅲ度神经毒性发生；而且对肝肾功能影响不大。

综上所述, FOLFOX方案治疗晚期胃癌有效、安全、毒副反应轻微,值得临床进一步推广研究。

[1]Parkin DM,Bray F,Ferlay J,et al.Global cancer statistics,2002[J].CA Cancer J Clin,2005,55：74-108.

[2]赵建国,熊建平,项晓军,等.表柔比星联合奥沙利铂、5-氟尿嘧啶一线治疗晚期胃癌的临床观察[J].癌症,2009,28(1)：54-57.

[3]Koizumi W.Chemotherapy for advanced gastric cancer：review of global and japanese status[J].Gastrointestinal Cancer Research,2007,1(5)：197-203.

[4]杨锡贵,贾丽雅,刘志芳,等.TCLF方案治晚期胃癌21例[J].临床肿瘤学杂志,2006,11(8)：629-631.

[5]Ajani JA.Docetaxel for gastric and esophageal carcinomas[J].Oncology,2002,16(Supp l6)：89-96.

[6]孙燕,储大同.中国临床肿瘤学教育专辑[M].北京：中国协和医大科技出版社,2000：146.

[7]De Gramont A,Louvet C,Andre T,et al.A review of GERCOD trials of bimonthly leucovorin plus 5-fluorouracil 48-h continuous infusion in advanced colorectal cancer：evolution of a Regimen[J].Eur J Cancer,1998,34(5)：619-626.

[8]Zhao JG,Qiu F,Xiong JP,et al.A phase Ⅱ study of modified FOLFOX as first-line chemotherapy in elderly patients with advanced gastric cancer[J].Anti-cancer Drugs.2009,20(4)：281-286.