新斯的明拮抗罗库溴铵神经肌肉阻滞程度T 1为5%～10%的剂量-时效曲线关系

张新建,盛 莉,朱海英,林国安,杨 兵,李雪芹,王春兰,徐世元

(解放军159中心医院:1.麻醉科;2.烧伤科,河南驻马店 463000;3.南方医科大学珠江医院麻醉科,广州510282)

有学者研究新斯的明拮抗肌松药时间愈早,肌张力恢复愈快[1-3]。也有学者提出即使肌松药产生的单次肌颤触(Th)恢复40%～50%新斯的明拮抗剂量也不应低于0.04 mg/kg[4]。新斯的明拮抗神经肌肉阻滞(NMB)Th从10%恢复至70%,其剂量1.25、2.5、5.0 mg产生效果相同,新斯的明剂量达5.0 mg未出现NMB作用[5]。在不同NMB程度应用何种剂量新斯的明拮抗,国内、外文献尚存很大争议。国内应用新斯的明拮抗罗库溴铵(ROC)的残余肌松作用也存在剂量偏小或小剂量多次应用等不科学方法。本文研究新斯的明拮抗 ROC NMB程度为T15%～10%的剂量-时效曲线。目的是明确新斯的明剂量与时间、效应之间的对应关系,旨为临床拮抗ROC残余作用提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例选择 拟在全麻下行腹部手术患者45例,年龄20～ 59岁,ASA Ⅰ 或Ⅱ 级,排除心、脑、肺、肝、肾、血管、神经肌肉疾病。术前未服用影响肌松药阻滞效能的药物、体重指数(BMI)范围为18.5～25 kg/m2。以新斯的明拮抗剂量不同随机分为N30(新斯的明 0.03 mg/kg,阿托品0.05 mg/kg)、N40(新斯的明0.04 mg/kg)和 N50(新斯的明0.05 mg/kg,阿托品0.025 mg/kg)3组,每组15例。一般情况见表1。

1.2 麻醉方法 45例患者术前30 min肌肉注射阿托品0.01 mg/kg,口服安定片 10 mg入手术室后监测血压、心率、呼气末二氧化碳分压(PETCO2)及脉搏血氧饱和度(SpO2)、鼻咽腔体温。全麻诱导静注芬太尼 2～4μg/kg、异丙酚 2～3 mg/kg、ROC(Organon,Holland,批号:176098)0.6 mg/kg。4个成串刺激反应方式(TOF)中的第1个颤搐反应(T1值)达最低时行气管插管。Ohmeda Excel 110麻醉机控制呼吸,其参数为潮气量7～10 m L/kg,频率12～14次/min,PETCO2控制在35～45 mm Hg范围内。静脉持续靶控输注(TCI)异丙酚麻醉维持,效应室浓度控制在3～4μg/mL,间断静注芬太尼。术毕停止输注ROC,以不同组对应的不同剂量新斯的明拮抗ROC肌松效应。

1.3 NMB深度的检测及数据采集 DK-5210型加速度仪(Biometer公司,丹麦)刺激尺神经和测定拇内收肌收缩力,监测神经肌肉传导功能。刺激方式为TOF,刺激参数:电流60 mA、持续时间0.2 ms、频率2 Hz,增益值自动获取,每个 TOF刺激间隔15 s。静注异丙酚、芬太尼后自动校准对照值,待T1稳定后,开始静注ROC 0.6 mg/kg,5 s内注射完毕。ROC 50 mg稀释成50m L,T1恢复10%开始输注,TE-311型静脉泵(TEMO公司,日本)随时手控调节注射速度,维持NM D基本稳定,T1值调控在5%～10%,术毕停止输注ROC,以不同组对应的不同剂量新斯的明拮抗ROC肌松效应,连续记录10 min(每间隔1 min)T1、TOFr恢复值。应用SPSS统计软件,绘制3个剂量新斯的明拮抗ROC T1、TOFr恢复趋势图;将拮抗后NMB恢复值进行Probit变换,新斯的明的剂量行对数变换,作出新斯的明的量-效曲线,并对资料进行线性回归分析,得出新斯的明拮抗后10 min,每间隔1 min T1、TOFr的ED50和ED80并作图。术中体温维持在36.0～36.9℃,检测部位放置电极测手指间温度维持在32～34℃,必要时采取局部保温措施。

1.4 统计学方法 数据采用SPSS10.0统计软件分析,计量资料±s表示,组间、组内比较采用方差分析;计数资料以例数表示,以χ2检验行统计学分析。以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料差异无统计学意义(P＞0.05),见表1。

表1 3组患者一般情况的比较(±s,n=15)

表1 3组患者一般情况的比较(±s,n=15)

项目 N30组 N40组 N50组 P性别(男/女) 9/6 7/8 9/6 0.698年龄(岁) 40.9±11.9 38.5±11.9 39.3±11.9 0.759体质量(kg) 64.1±10.4 63.9±11.6 61.3±11.9 0.690身高(cm) 162.5±11.9 162.1±10.8 162.5±9.3 0.567 ROC(mg) 83.6±7.9 85.9±8.6 80.4±9.9 0.727鼻咽温(℃) 36.5±0.3 36.5±0.3 36.5±0.2 0.746 BMI(kg/m2) 22.5±1.9 22.0±1.9 22.2±2.4 0.829手术时间(min) 121.1±12.7 119.5±9.6 117.1±11.1 0.733

2.2 不同剂量新斯的明拮抗ROC NMB程度为90%～95%时T1、TOFr恢复情况见图 1、图2。

2.3 新斯的明拮抗ROC NMB程度为90%～95%时,T1、TOFr分别在相对应时间点恢复到 50%、80%(ED50、ED80)需要新斯的明的剂量见图3、图4。

2.4 不同剂量新斯的明拮抗后 T1、TOFr在 5 min、10 min恢复程度见表2。

表 2 不同剂量新斯的明 T 1、TOFr在5 min、10 min时间点恢复情况

图1 3个不同剂量新斯的明拮抗后10 min T1恢复情况(%)

图2 3个不同剂量新斯的明拮抗后10 min TOFr恢复情况(%)

图3 新斯的明拮抗ROC NMB程度为90%～95%时,相对应时间点 T 1恢复50%(ED50)和80%(ED80)的新斯的明剂量

图4 新斯的明拮抗ROC NMB程度为90%～95%时,相对应时间点 TOFr恢复50%(ED50)和80%(ED80)的新斯的明剂量

3 讨 论

国内对肌松药临床药效动力学的研究多集中于起效、临床作用时间、阻滞效能、拮抗时机与剂量的研究[6-7]。对于新斯的明拮抗肌松药残余作用也仅限于不同剂量的效应对比,且结果亦差异较大。本研究3个剂量新斯的明拮抗ROC NMB程度为T15%～10%的时间-效应曲线表明:随新斯的明剂量的增加,时间-效应曲线左移(见图 1、2),T1、TOFr在 5、10 min 两个时间点恢复值与N10、N40组比较(除 N30的第 5 min外)差异均有统计学意义(P＜0.05,见表1)。N50组恢复程度更加充分,T1、TOFr恢复,基本达到临床肌力恢复指标。而国外相关研究[8]多数表明0.05 mg/kg新斯的明 TOFr不能恢复到0.80,和本研究略有差异。Eriksson[9]认为 TOFr＜0.9时,咽部肌肉和食管上段平滑肌的肌力恢复比较差,患者对反流、误吸的保护功能下降。Kopman等[10]研究表明TOFr恢复到0.9比0.7时肌力恢复明显改善,且安全性大幅度增加,所以目前认为TOFr恢复到0.9是临床较安全的肌力恢复指标。

N40组和N30组 T110 min时恢复值为79.7%、70.7%,均在80%以下,而 TOFr则均在0.75(0.72、0.64)以下,说明 N40组和N30组10 min时均未达临床恢复指标,提示新斯的明0.03 mg/kg、0.04 mg/kg拮抗 ROC残余作用剂量明显不足。Naguib等[11]研究认为在拮抗 ROC NMB程度为 T15%～10%时的剂量应在0.05 mg/kg以上,与本研究基本一致。

应用抗胆碱酯酶药后,加快NMB的恢复取决于2个因素。其一为抗胆碱酯酶药在NMB处增加乙酰胆碱局部浓度的效应强度(拮抗效应);其二是肌松药的消除使血浆和神经肌肉接头处的浓度降低的自发过程(自动恢复)[12-13]。所以,给予肌松药拮抗剂后,神经肌肉功能恢复到某一水平,在一定剂量范围内拮抗药物剂量和恢复时间呈负相关。因为一般情况下,如果较小剂量可使NMB迅速恢复,为了避免心血管不良反应,无必要应用大于“封顶效应”剂量。研究表明,新斯的明最大剂量0.06～0.08 mg/kg[14-15],超此范围,加大剂量亦不能相应进一步增强拮抗效应,即所谓的“封顶效应”[16]。新斯的明产生持续稳定的拮抗作用,平台期发生在6～10 min[17-18]。此药的最大效应出现在10 min内,其后进一步恢复取决于自发性恢复速度[13-14]。因而超过0.08 mg/kg剂量新斯的明并不能加速NMB的恢复,相反可增加不良反应[15,19]。

综上所述,ED50、ED80时间-剂量图的绘制,可预测不同剂量新斯的明拮抗 ROC NMB程度为T15%～10%时恢复时间,亦可大致预期某时间恢复所需的新斯的明剂量。剂量-时效曲线显示:拮抗ROC程度为T15%～10%NMB,要达到临床较安全的恢复指标,新斯的明的剂量应大于0.045 mg/kg。

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