（R，R）-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷的合成

高金华 单 尚 周秋火 张晓弟 吴庆安

（1.浙江工业大学化材学院，浙江 杭州 310014；2.浙江凯迪药业有限公司，浙江 台州 317300）

（R，R）-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷是莫西沙星侧链的光学异构体，是影响产品质量的主要杂质。该杂质与莫西沙星质量，安全性和效能密切相关，控制其含量的重要性越来越受到重视。因此，能够合成高纯度的（R，R）-8-苄基-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷标准品对于产品质量的研究工作具有重要意义［1］。国内外众多文献报道了（S，S）-8-苄基-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷的合成，但对于高纯度（R，R）-8-苄基-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷的合成鲜有报道。其中文献［2］报道了一种制备（R，R）-8-苄基-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷方法，以S-（+）-扁桃酸拆分或D-（+）-二苯甲酰酒石酸拆分8-对甲苯磺基-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷，再脱去对甲苯磺基得到（R，R）-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷，取得较好结果。但8-对甲苯磺基-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷的制取较为困难，本文以更易制取的8-苄基-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷为起始原料，制得了高纯度的（R，R）-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷。

本文参考文献［3-5］，以8-苄基-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷为起始原料，经L-（+）-酒石酸拆分，Pd/C催化加氢脱苄基，蒸馏制得纯度在99.5％以上的（R，R）-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷，并优化了合成工艺。合成路线如图1。

图1

1 实验仪器和药品

外消旋8-苄基-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷自制［3］，其余试剂均为分析纯；温度计未经校正；R-24 B核磁共振仪，TMS内标；Wzz-2A自动旋光仪；JBT 6177-1992熔点测定仪；Aglient 7890气相色谱仪。

2 实验操作

2.1 （R，R）-8-苄基-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷的制备

将50.4g的外消旋8-苄基-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷溶于90mL DMF中，搅拌，加热到80℃，向溶液中加入40.6g L-（+）-酒石酸，保温2h，降温到25℃～30℃后再保温30min，然后30min内进一步降温到0℃～5℃，真空抽滤，滤饼分别用10mL DMF和异丙醇洗涤，真空干燥，得白色（R，R）-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷的酒石酸盐35.1g。

将35.1g（R，R）-8-苄基-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷的酒石酸盐溶于90mL水，搅拌下加入30％ NaOH溶液26.0mL，同温搅拌1h，用300mL环己烷提取3次，合并提取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，得黄色（R，R）-8-苄基-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷粘液18.5g，含量：99.5％（GC），mp 120℃～123℃，+22.5°（c 1.0，H2O）。

2.2 （R，R）-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷的制备

18.5g（R，R）-8-苄基-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷溶于250.0mL甲醇，加入3.2g 5％Pd/C，105℃/10MPa下氢化16h，过滤反应液，减压蒸干滤液，再加入250mL甲醇，减压蒸干，得（R，R）-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷9.64g，含量：99.6％（GC），+2.28°（净液）。

1HMR（CDCl3，δ）：

1.41（1H，m），1.50（1H，m），1.62（2H，m），2.21（2H，br），2.491H，m），2.61（1H，td），2.75（1H，d），2.96（4H，m），3.18（1H，t）。结果与文献［2］报道相符。

3 结果与讨论

（1）原料配比对拆分收率影响显著，取不同的L-（+）-酒石酸与8-苄基-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷配比进行拆分，比较收率，数据见表1。

表1 原料配比对拆分收率的影响

由表1可见，配比较小时，拆分剂不能充分与被拆分物结合，使得8-苄基-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷的L-酒石酸盐收率下降，拆分效果差；随着原料配比增加，拆分剂增多，可与反应物充分结合，很好地形成非对映体，有利于拆分。

（2）使用溶剂DMF以便拆分在均相中完成。拆分溶剂的用量对拆分收率也有较大影响。取不同的溶剂用量，比较收率，数据见表2。

表2 溶剂量对拆分收率的影响

由表2可见，DMF的用量过少，不能很好地溶解反应物，会使整个反应体系粘度增大，不易过滤，不易分离；用量过多，由于产物在DMF中的溶解度较大，造成部分产物损失，收率降低。

（3）催化剂用量影响反应速率，选取不同量的催化剂进行反应，比较收率，数据见表3。

表3 不同催化剂量对收率的影响

由表3可见，增加催化剂用量可加速反应，但为使反应在缓和的条件下进行避免过度氢化提高反映选择性，同时考虑经济性，在保证催化活性的前提下，应用较少的量的催化剂。

（1）与文献相比，简化了拆分工艺，只经过L-（+）-酒石酸一次拆分就得到了纯度达99.6％的8-苄基-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷。

（2）与文献相比，简化了加氢产物的后处理，通过两次减压蒸馏，纯化得到99.5％的（R，R）-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷。

（3）本文以8-苄基-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷为起始原料，经L-（+）-酒石酸拆分，Pd/C催化加氢脱苄基，纯化制得高纯度的（R，R）-2，8-二氮杂双环［4.3.0］壬烷，达到了作为标准品的要求。

［1］李真，龚培力，曹繁典.药物杂质及其对安全性的影响［J］.中国临床药理学杂志，2001.17（6）：45 l-453.

［2］Wang Zheqing，Feng shushan，heng yongzhi.A novel and economical process for preparing（s，s）--2，8-diazabicyclo［4.3.0］nonane and its enantiomer：WO，2008085480［P］.2008-07-17.

［3］刘明亮，魏永刚，孙兰英，等.莫西沙星的合成［J］.医药工业杂志，2004，35（3）：129-131.

［4］Iwata M，Kimura T，Fujiwara Y，et a1.Quinoline-3-carboxylic acid derivatives their preparation and use：EP，241206［P］.1987-10-14.

［5］Petersen U，Krebs A，Schenke T，et a1.Quinoloneand naphthyridone carboxylic acid derivatives as antibacterial agents：EP，0550903［P］.1993-07-14.