多指标加权评分法优选海棠泡腾片的制备工艺

郭东艳，李瑾，董凯，汪鋆植

(1.陕西中医学院药学院，陕西咸阳712046;2.天然产物研究与应用湖北省重点实验室，湖北宜昌443002)

湖北海棠Malushupehens is(Pamp.)Rehd.为蔷薇科苹果属植物，又名野海棠，花红茶。湖北海棠嫩叶作茶叶饮用己有400多年的历史，是三峡地区夏季广为饮用的清凉饮料，俗称凝清茶。叶中主要含有茶多酚、黄酮、Zn、Cr、Mn等多种矿物质［1］。研究报道其主要成分为根皮苷［2］，属于植物黄酮类中的二氢查尔酮苷，根皮苷具有多种生物活性，如调节血压、血糖，保护心脏及清除体内自由基、抑菌与耐缺氧、抗疲劳、抗肿瘤、保肝、抗骨质疏松等，并且还具有低毒的特点［3-10］。随着人民生活节奏的加快，追求高效、快速已经成为一种需求，而中药泡腾片具有起效快、味道好、口感佳、药物溶解度高等优点，因此本实验拟将湖北海棠制成泡腾片，并对其制备工艺进行考察，为海棠的进一步推广应用提供实验数据。

1 材料与仪器

1.1 材料海棠叶(天然产物研究与开发湖北省重点实验室提供，陕西中医学院药用植物教研室王继涛副教授鉴定)，柠檬酸(重庆茂业化学试剂有限公司)，酒石酸(成都科龙化工试剂厂)，乳糖(安徽山河药用辅料有限公司)，碳酸氢钠(天津市盛奥化学试剂有限公司)，滑石粉(天津市科密欧化学试剂研发中心)，无水乙醇(安徽安特生物化学试剂有限公司)。

1.2 仪器GB-204电子天平(Made in Switzerland)，ZKF-040真空干燥箱(上海实验仪器厂)，TDP单冲压片机(泰州市金泰制药机械有限公司)，FW-200高速万能粉碎机(北京中兴伟业仪器厂)，2B-1D智能崩解仪(天大天发科技有限公司)，CS-2脆碎度测试仪(天津国铭医药有限公司)，RD-20智能片剂硬度仪(天津大学无线电厂)。

2 方法与结果

2.1 辅料的选择

2.1.1 评价指标的确定泡腾片的主要特征为入水后迅速泡腾溶出，因此，可选择制剂崩解时限、发泡量和代表片剂工艺指标的硬度、脆碎度作为考察指标，对所用的辅料进行筛选并确定其用量［11］。

2.1.2 海棠茶浸膏粉的制备取海棠叶2 000 g，加水煎煮两次，每次2 h，第一次加水量为药材重量的12倍，第二次为10倍，滤过，合并提取液，滤液浓缩至相对密度为1.3～1.4的稠膏(60℃)，于真空干燥箱中干燥，粉碎，备用。

2.1.3 酸源种类的考察选择柠檬酸，酒石酸分别作为该泡腾片的酸源设计两种处方，由于柠檬酸为三元酸，酒石酸为二元酸，所以若要两者与碱完全反应则酸碱配比按摩尔比计算，分别为1∶3和1∶2。在2个配方中浸膏量占总量的30%，酸碱总量占40%，乳糖量占30%。将以上原料按比例称质量，混合，无水乙醇制软材，过14目筛制粒，60℃干燥，压片，即得海棠茶泡腾片。

分别取上述泡腾片各2片，放入50 mL水中，观察其澄明度并测试口感。结果见表1。

表1 两种不同处方制成的泡腾片测试结果

由表1结果可以看出，柠檬酸作为酸源制成的泡腾片，其溶液的澄明度和口感都优于酒石酸制成的泡腾片，而在制粒过程中，二者制得的软材吸湿程度和挤压过筛难易程度差别不大，所以选择柠檬酸作为该泡腾片的酸源。

2.1.4 酸碱比例的考察在选定酸源的基础上，为了使该泡腾片的崩解时限和发泡量均达到最佳，需要对泡腾剂(碱源)和泡腾引发剂(酸源)的比例进行考察，以浸膏粉占30%，酸碱总量占40%，乳糖量占30%的处方为基础处方，设计不同的酸碱比例(均为摩尔比)，按2.1.3项下方法进行操作。将制得的片剂按照《中国药典》(2010年版二部)附录IA项下进行发泡量测定，结果见表2。

表2 酸碱比例考察结果

由表2数据可以看出，当酸碱按摩尔比为1∶3.5时，发泡量最大，故选择酸碱摩尔比1∶3.5。

2.2 正交试验设计优选制备工艺

2.2.1 正交试验的设计根据文献报道对影响泡腾片的主要因素药粉量、酸碱总量(摩尔比1∶3.5)、填充剂(乳糖)用量、润滑剂(滑石粉)用量作为考察对象，每个因素设计三个水平，进行L9(34)正交试验，按照2.1.3项下方法进行压片，以崩解时间，硬度，脆碎度，发泡量作为评价指标筛选最佳工艺参数。因素水平表见表3，综合评分各指标权重分配见表4，正交试验结果见表5，方差分析见表6。

从表5中可以看出，极差R值的大小反映了所考察的4个因素对所测指标的影响程度，在其他条件固定不变的情况下，4个因素对泡腾片质量影响程度的顺序为B(酸碱总量)＞D(滑石粉)＞A(浸膏粉)＞C(乳糖)。方差分析结果表明，B、D因素对实验结果有显著性影响，A、C因素无显著性影响，综合分析得出最佳工艺条件:A1B1C1D2，即浸膏粉占总量的35%，酸碱量占40%(酸碱摩尔比1:3.5)，乳糖占总量的25%，滑石粉占总重量的1%。

表3 因素水平表

表4 加权评分表

表5 泡腾片成型工艺L9(34)正交试验及结果

表6 正交试验方差分析结果

2.3 验证实验按照优选的制备工艺进行重复试验(n=3)，结果见表7。

表7 验证实验的测定结果(n=3)

由表7结果可以看出，各组数据均符合《中国药典》(2010年版二部)泡腾片项下的规定，且波动不大，证明正交试验筛选出来的工艺条件合理可行，压出的泡腾片质量稳定。

3 讨论

影响泡腾片成型的主要因素为柠檬酸和碳酸氢钠的比例及用量，因此，在试验中，采用单因素实验法，以发泡量为考察指标，对酸碱比例及用量进行了筛选，当酸碱摩尔比为1∶3.5和1∶4时，其发泡量较大，由于碳酸氢钠易吸潮，在符合要求的前提下，应尽量减少碳酸氢钠的用量。因此，选定枸橼酸和碳酸氢钠比例为1∶3.5。

泡腾片中最主要的辅料为泡腾崩解剂，泡腾片中的泡腾剂在制粒、贮藏过程中可因吸湿而提前反应失效，从而影响制剂的质量。目前关于泡腾片的制粒方法有湿法制粒与干法制粒［12-13］。本实验在制备中采用无水乙醇进行制粒，可避免酸碱反应。中药浸膏粉具有较强的吸湿性，在制备过程中有一定的难度。因此，选择了吸湿性小的乳糖作为稀释剂，同时在制备过程中还应严格控制环境空气中的湿度在55%以下。

同时在颗粒烘干时，温度以60～70℃效果较好，颗粒外观颜色不发生改变，发泡量最佳，崩解时限符合相关规定，且操作安全;当温度高于80℃时，虽然干燥速度较快，但温度高对碳酸氢钠的稳定性有影响(易产生分解)，故其发泡量降低。因此，干燥温度选用60～70℃为宜。

由于泡腾片的崩解时间要求在5 min之内全部崩解，而片剂的脆碎度一般要求在1%以内。一般来说，片剂的崩解时间越短，其脆碎度越大，因此为了满足泡腾片的质量要求，在评价指标的选择中，采用多指标进行综合评价分析，其结果较单一指标的评价更为科学合理。

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