马来酸氟吡汀治疗紧张型头痛的疗效观察

成秋生(广州市第一人民医院脑系内科，广州 510180)

马来酸氟吡汀(科达得龙)是一种中枢性非阿片类镇痛药，为选择性神经元钾通道开放剂，具有镇痛、肌松驰和神经保护作用，适合于各种中等程度性疼痛，国内尚无在紧张型头痛中应用的报道。本文在2009年5月—2010年7月头痛门诊中使用马来酸氟吡汀治疗紧张型头痛取得了较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2009年5月—2010年7月在我院头痛门诊就诊的紧张型头痛患者共84例，年龄18～65岁。所有患者均符合国际头痛协会(1998年)紧张型头痛的诊断标准，疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)≥4分，且在试验期遵循试验方案并签署知情同意，并通过头颅CT或MR检查排除其他疾病引起的头痛，试验期间禁用其他镇静剂、镇痛剂、肌松剂及抗抑郁药。将患者随机分为2组，以临床常用的酚加片(加合百服宁，每片含对乙酰氨基酚500 mg、加啡因65 mg)为对照，治疗组(马来酸氟吡汀组)50例，其中男性19例、女性31例，平均年龄(46.4±7.5)岁。酚加片组34例，其中男性10例、女性24例，平均年龄(44.7±6.9)岁。2组的年龄、性别构成比差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

治疗组给予马来酸氟吡汀，1日3次，每次100 mg;对照组给予酚加片，1日2次，每次0.5 g。2组均治疗7 d，填写观察日记。

1.3 观察指标

治疗前后VAS评分，颈肩部肌紧张度及压痛程度，详细记录治疗过程中出现的各种不良反应，治疗前后的血、尿常规及肝、肾功能。

1.4 疗效评定

疼痛程度采用VAS评分，由患者根据疼痛程度选择0～10分之间的数值表示，无痛记为0分，最剧烈疼痛记为10分。治疗前后疼痛缓解度 =(服药前 VAS评分 -服药后 VAS评分)/服药前VAS评分×100%，疼痛缓解度分5级，100%为完全缓解;＞75%为明显缓解;50% ～74%为中度缓解;＞25% ～49%为轻度缓解;＜25%为未缓解。显效为完全缓解+明显缓解;有效为中度缓解;无效为未缓解，中度以上缓解计入总有效率。颈肩肌肉紧张度采用4分法评价:无颈肩部肌紧张为0分;轻度为1分;中度为2分;重度为3分。枕部肌肉压痛程度采用4分法评价:无枕部压痛为0分;轻度枕部压痛为1分;中度枕部压痛为2分;重度枕部压痛为3分。

1.5 统计学分析

采用SPSS 11.5统计软件，计量资料用 t检验;计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗效果的比较

经过7 d的治疗，2组的VAS评分均较治疗前的明显下降(P＜0.05)，提示2组患者治疗后的头痛程度均得到明显改善。其中马来酸氟吡汀组显效34例，有效9例，无效7例，总有效率为86%;酚加片组显效 22例，有效6例，无效 6例，总有效率为82.5%，2组的镇痛有效率比较差异无统计学意义(χ2=0.2，P＞0.05)。马来酸氟吡汀组起效时间，最快12 h，平均48 h。酚加片组起效快，平均2 h。马来酸氟吡汀组治疗后的颈肌紧张程度明显减轻(P＜0.05)，酚加片组无明显变化(P＞0.05)。此外，马来酸氟吡汀组治疗后的颈肌压痛程度亦明显减轻(P＜0.05)，酚加片组无明显变化(P＞0.05)，见表1。

表1 2组患者治疗前后VAS评分、颈肌紧张缓解程度、颈肌压痛缓解程度的比较 (±s)Tab 1 VAS score，cervical muscle tension relief degree and cervical muscle tenderness degree before and after treatment in two groups(±s)

表1 2组患者治疗前后VAS评分、颈肌紧张缓解程度、颈肌压痛缓解程度的比较 (±s)Tab 1 VAS score，cervical muscle tension relief degree and cervical muscle tenderness degree before and after treatment in two groups(±s)

注:*与治疗前相比，P＜0.05note:*:vs.before treatment:P＜0.05

组别 例数颈肌压痛/n VAS评分 颈肌紧张缓解程度 缓解程度马来酸氟吡汀组 50 治疗前7.33±1.76 1.64±1.18 1.45±1.04治疗后 2.03±1.31*0.58±0.32* 0.32±0.24*1.87±1.26 1.45±1.06酚加片组 34 治疗前 7.11±1.98 1.75±1.06 1.39±1.05治疗后 2.19±1.25*

2.2 2组患者不良反应比较

治疗组:疲倦、嗜睡4例，眩晕2例，恶心、胃肠不适1例，皮肤过敏、瘙痒1例，停药后症状均消失。2例中途退出，其中1例因皮肤瘙痒不适退出，另1例因服药48 h无效自行停药退出。不良反应发生率占16%。对照组:恶心、胃肠不适5例，不良反应发生率占14.7%，2组间差异无统计学意义(P＜0.05)。2组均未出现血、尿及肝、肾功能异常病例。

3 讨论

3.1 马来酸氟吡汀的作用机制

紧张型头痛是临床最常见的原发性头痛，占头痛患者50%以上。好发于青壮年，病因与机理尚不明确，多认为与细胞内外钾离子转运障碍、肌肉筋膜持续收缩，血小板聚集［1］、缺血以及心理抑郁、焦虑障碍等因素有关。头痛可持续数天、数周、数月甚至数年之久。目前尚无特异性治疗药物，国内头痛诊疗指南［2］推荐非甾体抗炎药，常用的酚加片(加合百服宁)主要成份是对乙酰氨基酚，通过抑制前列腺素合成酶抑制痛觉神经冲动的传导，提高致痛结构的痛阈而起镇痛作用，故本组选用门诊常用的酚加片作对照。

马来酸氟吡汀是一种新型的中枢性非阿片类镇痛剂，具有镇痛、肌肉松驰及神经保护作用，可能通过抑制皮质、皮质下及脊髓的刺激信号的传递，激活皮质下去甲肾上腺素能系统。促进细胞内钾离子外流，稳定细胞膜电位。阻断NMDA受体介导的钙离子内流而抑制疼痛冲动的传递［3］，促进细胞线粒体对钙摄取与储存，抑制中间神经元作用，抑制蛋白激酶C与蛋白激酶 A的活性，从而发挥镇痛、肌松作用［4］。同时防止细胞内钙超载所产生的细胞毒性作用，具有神经保护作用［5］，对偏头痛和其他头痛也有效［6］。有报道口服 100 mg，1日3次，持续2周以上，对偏头痛、紧张型头痛、腰背痛等神经肌肉疼痛的疗效与喷他佐辛50 mg相当［7］，可以明显缓解急、慢性疼痛与肌肉紧张度［8］，改善疼痛所致的睡眠障碍，提高生活质量。

3.2 2组药物的作用差异

在德国一项为期2周的对于143例慢性紧张型头痛患者口服每次100 mg，1日3次的随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验［9］显示，氟吡汀在疼痛发作的频度、疼痛减少天数以及平均疼痛严重程度等方面明显优于对照组。目前国内尚未见有关氟吡汀治疗紧张型头痛的报道。本试验使用随机对照方法，通过口服马来酸氟吡汀治疗紧张型头痛，在1周治疗期内，总有效率达到86%，与对照组疗效相当。相对于对照组，马来酸氟吡汀起效时间稍慢，可能与其代谢及作用机制有关，对于需要尽快镇痛的剧痛患者可能依从性稍差，或首剂同时服用作用较快的消炎镇痛药以提高急性头痛患者的依从性。对于降低肌紧张度、减轻肌肉压痛均有比较明显疗效，同时还有改善睡眠的作用。而对照组对降低肌紧张度、减轻肌肉压痛方面无明显作用。

3.3 药物的安全性

本文马来酸氟吡汀的不良反应发生率与对照组相当，治疗组/对照组为16%/14.7%，与国外报道结果(治疗组/安慰剂为17.5%/16.6%)一致［8］，主要不良反应是头晕和疲倦，很少有消化道不良反应，对肝、肾功能及血液系统无明显损害。本组试验结果提示，马来酸氟吡汀可作为急性紧张型头痛的常用药物。本组仅观察1周内马来酸氟吡汀对急性或急性发作性紧张型头痛患者的疗效，还需要进一步观察对慢性紧张型头痛患者的长期疗效。

［1］ 汪 健，贺 勇.养血清脑颗粒治疗紧张性头痛及其对血小板聚集率的影响［J］.中国医院用药评价与分析，2006，6(2):102.

［2］ 中华医学会.临床诊疗指南:疼痛学分册［M］.北京:人民卫生出版社，2007:70-72.

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［4］ Kornhuber J，Blerch S，Wiltfang J，et al.Flupirtine shows functional NMDA receptor antagonism by enhancing MG2 + block via activation ofvoltage independent potassium channels rapid communication［J］.J Neural Transm，1999，106(9-10):857.

［5］ Boscia F，Annunziato L，Taglialatela M.Retigabine and flupirtine exertneuroprotective actionsin organotypic hippocampal culteres［J］.Neuropharmacology，2006，51(2):283.

［6］ Naprienko MV，Filatova EG.Use of katadolon in the treatment of abuse headache［J］.Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2006，106(10):38.

［7］ Muller-schwefe GH，Uberall MA.Analgesic and muscle tonus normalizing effect of flupirtine retad in chronic back pain［J］.MMW Fortschr Med，2007，149(43):47.

［8］ Muller-schwefe GH.Flupirtine in acute and chronic pain associated with muscle tenseness.Results of a postmarket surveillance study［J］.Fortschr Med Orig，2003，121(1):11.

［9］ Worz.R，Lobisch M，Schwittmann B，et al.Effect of flupirtine in chronic tension headache results of a doubleblind study comparing flupirtine with placebo［J］.Fortschr Med，1995，113(32):463.