240份中成药说明书的调查分析

王 建，张桂芬，卢 虹，金 丹(苏州大学附属常熟医院药剂科，常熟 215500)

药品说明书是指出于保护公众健康和指导合理用药为目的，药品生产企业印制并提供的，包含药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息，用以指导安全、合理使用药品的技术资料。药品说明书的具体格式、内容和书写要求由国家食品药品监督管理局(SFDA)制定并发布，具有法律的严肃性和技术的严谨性，其规范性和确切性至关重要。新修订的《中华人民共和国药品管理法》、《药品说明书和标签的管理规定》［1］(以下简称《管理规定》)和《关于中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则的通知》(以下称《通知》)，对药品说明书格式、书写内容和要求作了明确规定。为了解中成药说明书的现状，提高中成药说明书质量，加强中成药说明书对医师临床用药、药师指导患者用药、患者服用非处方药的指导作用，本文对我院240份中成药说明书进行了调查分析。

1 资料与方法

1.1 资料来源

240份中成药说明书全部来自于我院使用的中成药，以批准文号为国药准字Z+4位年号+4位顺序号为准。其中处方药178份，非处方药62份;注射剂17份，外用制剂16份，内服制剂207份。

1.2 方法

以SFDA下发的《中成药、天然药物处方药说明书格式》(以下简称《说明书格式》)、《中成药、天然药物处方药说明书内容书写要求》(以下简称《内容书写要求》)以及《中成药、天然药物处方药说明书撰写指导原则》(以下简称《指导原则》)为标准，结合临床实际和患者需要进行综合比较分析。

2 结果与分析

2.1 240份中成药说明书调查情况

总体缺项严重的是核准或修改日期、请仔细阅读说明书并在医师指导下使用、药理毒理、执行标准和相互作用;其次是不良反应、禁忌、注意事项;而药品名称、适应证、用法用量、贮藏、有效期、批准文号和生产企业均有明确标记;其他如成份、性状、规格、包装等，虽有缺项，但不明显。处方药与非处方药说明书存在差异，比较大的有4项:请仔细阅读说明书并在医师指导下指用、药理毒理、注意事项和相互作用，此4项在非处方药说明书中缺项率低。从不同剂型来看，注射剂缺项率最低，内服制剂次之，外用制剂最高，见表1。

2.2 240份中成药说明书项目不同省份调查情况

我院中成药各省分布情况，江苏省最多(40种)，其次是四川省(19种)、陕西省和贵州省(各16种)。江苏、四川、陕西省有9项为全部未缺项;贵州、吉林省有10项为全部未缺项;而其余5个省有11项为全部未缺项，见表2、表3。各省均有“有效期”未以“月”表示，10个省份中总缺陷率为60.38%;“贮藏”条件表示不具体，占91.82%。排序前3个省份在不良反应、禁忌、注意事项和相互作用项中均有以“尚不明确”表示，其中不良反应、禁忌项以“尚不明确”标示较多。

表1 240份中成药说明书调查项目缺项情况［份(%)］Tab 1 Missing items in 240 package inserts of Chinese patent medicine［number(%)］

3 讨论

3.1 药理毒理、不良反应、禁忌、注意事项和相互作用

药理毒理缺项率达68.33%，而处方药比非处方药严重。药理作用应包括:药物类别、药理活性(临床药理)、作用机制、复方制剂的药理作用可为每组份的药理作用。毒理作用包括:长期毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性等内容。这些资料需来源于大量的药理实验和毒理研究或已证实的文献资料，是药品说明书的重要内容之一，但此次调查显示普遍存在该项缺失。可能因传统中药多数是成份复杂的复方制剂，有效成份较多，用西医理论阐明药理作用比较困难，药品生产企业对药理毒理作用研究的投入有限。但笔者认为有些中成药组方相对简单、主要成分药理作用明确的应标明，而对于组方复杂的中药注射剂应提供动物实验或临床试验资料，以保证临床用药合理性和安全性。

表2 240份中成药药品说明书各省分布(n=240)Tab 2 Distribution of 240 package inserts of Chinese patent medicines in different provinces(n=240)

表3 排序前10位省份的中成药说明书缺项情况和百分比［份(%)］Tab 3 Missing items of the Chinese patent medicine in the top ten provinces and percentages［number(%)］

不良反应缺项率达46.67%，在10个省份中还包括32.08%以“尚不明确”来表示。中药历史悠久，且药性一般平和，一直以来被认为是安全、有效、毒性低的药物。但近年来随着中医药事业和制药工业的发展，中药新制剂、新剂型不断涌现，特别是中药注射剂品种的不断增加和应用的日益广泛［2］，其不良反应报道愈来愈多［3］，如过敏反应(过敏性休克、皮疹、药物热和剥脱性皮炎等)、消化道反应、神经系统反应、肾毒性、肝损害、严重的心律失常、溶血等，滥用、误用或超大剂量使用，由此产生各种药源性疾病，对患者构成极大威胁。据报道［4］，中药注射剂 ADR发生率高于其他类中药制剂。(1)中药成分复杂，中药注射剂中大分子有机物质较多，不易提纯，如蛋白质、多糖、多肽、淀粉、鞣质、色素、树脂、黏液、挥发油等进入机体后引起变态反应。如中药注射剂中普遍含有绿原酸成分，而该成分具有较强的致敏性，绿原酸在清热解毒中药金银花、茵陈、鱼腥草、栀子等品种中含量较高。双黄连注射液和茵陈注射液的活性成分都是绿原酸，这些药物都有致死报道。(2)这些大分子有机物均以胶态形式存在于药液中，当与0.9%氯化钠注射液配伍时，因盐析作用产生大量不溶性微粒，增加了输液反应的发生率。(3)在炮制、运输、储存过程中，因发生氧化、水解、聚合等化学变化，很易析出形出混浊或沉淀。(4)制剂工艺不尽合理，如提取分离的温度、时间、溶剂用量、溶液浓度、提取次数、滤材、滤器等非标准化，以及制剂缺少统一的质量控制标准，容易导致药品不良反应的发生［5，6］。有文献记载，可产生毒副作用的中药涉及460多个品种，中成药和制剂221种。在本次调查中，药品不良反应缺项严重，仅有的标示也不明确。国外报道的含有马兜铃酸的中草药可致肾损害，一定程度上损害了中医药的声誉。众所周知“是药三分毒”，任何一种药物均有两面性，药品生产企业在说明书中只提疗效而淡化不良反应，这是对消费者的误导。《管理规定》中明确指出:“药品说明书应当充分包含药品不良反应信息，详细注明药品不良反应，药品生产企业未根据药品上市后的安全性、有效性情况及时修改说明书或者未将药品不良反应在说明书中充分说明的，由此引起的后果由该生产企业承担”，可见药品不良反应标注的必要性和重要性。

禁忌、注意事项缺项率分别为42.92%和20.42%，在10个省份中还包括24.53%和9.43%以“尚不明确”来表示。禁忌项内容包括禁止应用该药品的人群、疾病等情况。注意事项应该列出使用该药时必须注意的问题，包括需要慎用的情况(如肝功能、肾功能、中医特殊证候和体质的问题)，影响药物疗效的因素(如食物、烟、酒对用药的影响)，用药过程中需观察的情况(如过敏反应、定期检查血象、肝肾功能等)及用药对临床检验的影响。如有些药物可引起肾毒性、肝损害、血液毒性等;饮食、妊娠、配伍等方面与药物有关的注意事项;用药前需进行过敏试验，应在该项下说明过敏试验的方法、过敏试验用制剂的配制方法及过敏试验结果的判定方法;可产生滥用或药物依赖的内容;干扰实验检查的内容;出现不良反应时需要处理的措施、方法;合并用药可能使毒副作用与治疗作用改变的相关信息等。近几年中药制剂不良反应屡有发生［7］，其部分原因是医生和患者对所用中药的相关注意事项不很了解，用药盲目所造成。本次调查发现:不良反应、禁忌、注意事项3项缺项率低于相关报道［8］，说明生产厂家和药品监督部门已对此引起重视。

相互作用缺项率达87.08%，与报道一致［8］，处方药、口服及外用制剂相对严重。药物相互作用可引起:⑴作用加强，表现为疗效提高或毒性加大;⑵作用减弱，表现为毒性减轻，疗效降低。毒性加大和疗效减弱称为不良药物相互作用;疗效提高和毒性减轻称为期望得到的药物相互作用。而不良相互作用屡见报道，特别是中药与化学药联合应用时的相互作用［9］，如:六味地黄胶囊(含酸性中药)与碱性西药(铝碳酸镁、氨茶碱)联用，发生酸碱中和反应而降低药效，此外酸性中药可增强呋喃妥因、利福平等药物在肾脏的重吸收，产生肾毒性;牛黄解毒丸(含钙)与喹诺酮类药合用形成络合物，致抗菌作用减弱;乌鸡白凤丸(含钙)与地高辛合用有协同作用，增强强心苷的毒性，引起心律失常和传导阻滞;六神丸(含蟾酥毒素)与地高辛等洋地黄类合用，易致强心苷中毒，出现心动过缓，严重的可致心搏骤停;麻仁丸(含大黄)与红霉素、利福平等合用，因影响吸收和排泄，导致肝内血药浓度增高，严重者发生中毒性肝炎危险;含甘草和鹿茸的中药制剂与洋地黄合用可诱发洋地黄中毒而加重心衰;贯叶连翘能降低多种药物的稳态血药浓度，包括:阿米替林、环孢素、地高辛、咪达唑仑、辛伐他汀、华法林等，导致疗效降低;四季青口服液与含利血平的西药合用，因四季青的大量鞣质与利血平生物碱形成难溶性的鞣质盐沉淀，减少药物吸收，降低生物利用度，彼此疗效降低;含麻黄的中成药如大活络丸与西药呋喃唑酮、异烟肼等单胺氧化酶抑制剂合用，可引起恶心、呕吐、腹痛、头痛、呼吸困难、运动失调，甚至出现高血压危象和脑出血。但本次调查显示，即使已经明确的相互作用也绝大多数未见标明。

3.2 核准或修改日期、请仔细阅读说明书并在医师指导下使用、执行标准、有效期、贮藏

《内容书写要求》中明确，在说明书中新增加“核准日期、请仔细阅读说明书并在医师指导下使用、执行标准、特殊用药和外用药品标识、警示语、临床试验”，其中前3项必须列出，后3项如无此内容可以不列出。而这些内容有助于医务工作者和患者了解说明书的修订情况、药品相关情况(如:药品上市时间、是否为特殊管理或外用品种、是否为药典品种、临床试验结果)等，可提醒其在使用时应注意的安全性，符合药品分类管理的要求，可促进说明书的规范和修订工作。但本次调查显示，前3项缺项率分别达:63.75%、49.17%和63.33%。另外，新标准明确规定“有效期”以“月”而不是以“年”表示，但调查中仍有60.38%未按标准书写。“贮藏”要求“注明具体温度，如置阴凉处(不超过20℃)保存”，但此次有92.45%未执行新标准，未列出具体温度，仅以“遮光，密闭(密封)保存”，在“阴凉(阴暗)处保存”等。

3.3 文字规范情况分析

药品说明书的中文字描述必须完整、准确、清晰、易懂。但本次调查显示“药理毒理、禁忌、不良反应、注意事项、妊娠及哺乳期妇女用药、儿童用药、老年用药、药物相互作用、药物过量、药代动力学”等项中出现“未进行该项试验且无可靠的参考文献;尚不明确;未见副作用或不良反应;无相互作用或如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师;偶见过敏反应”的字样较多，这与《管理规定》的要求存在较大差距，未能真正体现法律的严肃性。

4 建议

药品说明书是药品生产企业对其生产的药品进行严肃认真的公开说明，是具有法律意义的文件，缺少任何一项都不利于医患双方安全用药。建议:(1)中成药大多数缺乏大样本循证医学研究，制药企业必须严格按照《管理规定》和《通知》所设立的项目标准，进行必要的实验研究和收集已证实的文献资料，强调标准化和科学化，准确编写说明书。(2)老年、儿童、妊娠及哺乳期妇女用药、注意事项、药物相互作用、不良反应等资料大多来自于药品上市后的信息追踪及再评价，药品生产企业应重视药品上市后的信息追踪和利用，以弥补临床实验人数少、年龄范围小等不足。(3)加强提高生产工艺、质量的研究，实施药品标准如建立中药注射剂的指纹图谱质量控制标准等，对使用的原药材建立符合 GAP种植基地，保证中药注射剂使用原料的质量稳定、可控。(4)加强专利保护，减少重复投入，集中投入高层次纵深方向的临床和薄弱环节研究，如加强临床科研的深度和广度，解决临床急需的明确参考资料。(5)中药注射剂说明书要完善以下内容:药效、药理毒理、含量、用量、配伍禁忌、不良反应和相互作用等现代科研资料;增加中医药理论功效、性味等内容，便于临床辨证施治。(6)加强中药注射剂的安全性评价，建立规范的药品评价体系等。

药监部门应加强对药品生产企业药品说明书的督查力度，使药品说明书管理规范化、法制化。认真落实《药品不良反应监测管理办法》，推行《药品再评价制度》，完备上市后药品安全性、有效性监测反馈系统，借鉴国外对药品说明书严格要求的先进经验，加强对中成药说明书，特别是中药注射剂说明书的审核，对已知的不良反应、禁忌、注意事项、相互作用和已知成份的药理毒理限时进行补充，对上市药品说明书适时进行修订，从而完善说明书项目和内容，确保药品说明书的质量符合标准。

［1］国家食品药品监督管理局.药品说明书和标签的管理规定［S］.国家食品药品监督管理局令第24号.

［2］程丽静，张 娟，杨 珂，等.2006—2008年我院中药注射剂应用分析［J］.中国医院用药评价与分析，2009，9(4):254.

［3］张惠霞，陈建玉，宋 成.3 414例中药注射剂不良反应分析［J］.中国药物警戒，2006，3(4):232.

［4］张苏琳，王 越，孙 骏，等.江苏省2004年药品不良反应报告分析［J］.中国药事，2006，20(4):197.

［5］高素珍，张志刚.浅析中药注射剂不良反应发生原因及防治措施［J］.中国药房，2008，19(18):1439.

［6］杜守颖.中药注射剂面临的危机与发展机遇［J］.中国医院用药评价与分析，2009，9(4):246.

［7］王景红，张彦丽.1998—2008年中药注射剂不良反应文献分析［J］.中国医院用药评价与分析，2009，9(12):951.

［8］周舍典，林羽慧，周甘平，等.对部分中西药说明书的调查与分析［J］.中国药事，2009，23(8):777.

［9］龙 项，李 浩，湛延风，等.中西药物相互作用探讨［J］.中国中西医结合杂志，2009，29(5):457.