眼附属器恶性淋巴瘤 172例临床病理分析

徐 玲 蒋永强 吴晓梅 罗清礼 夏瑞南

恶性淋巴瘤临床比较常见,但眼附属器恶性淋巴瘤较为少见[1-2]。鉴于眼附属器恶性淋巴瘤临床治疗及预后与其病理类型密切相关,因此,对眼附属器恶性淋巴瘤的病理类型、构成比等进行研究,以便为临床治疗和预后提供依据。现将我院眼科过去 15 a收治的 172例(187眼)眼附属器恶性淋巴瘤患者临床、病理资料进行回顾性分析,报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院眼科1995年1月至2010年6月收治并经病理学(HE染色、免疫组织化学)证实的眼附属器恶性淋巴瘤(包括眼附属器原发性及转移性)172例(187眼)。排除经HE染色及免疫组织化学检查不能确诊为恶性淋巴瘤者。

1.2 方法 详细收集所有患者的临床、病理资料,对性别、年龄、病程、肿瘤发生部位、临床表现、组织病理类型进行回顾性分析。全部标本均由体积分数10%的甲醛溶液固定,常规脱水、透明石蜡包埋、切片、HE染色,少数加做免疫组织化学检测。免疫组织化学检查结果显示其抗体为白细胞抗体(LCA、 CD45)、B淋巴细胞抗体(L26、CD20、CD79a)、T/NK淋巴细胞抗体(CD57)、T淋巴细胞抗体(CD45RO、CD3)、滤泡型淋巴细胞抗体(BCL-2)、Igκ免疫球蛋白κ轻链、Igλ免疫球蛋白λ轻链、Ki-67等。

本文分类参照罗清礼[3]在 REAL分型基础上对眼眶恶性淋巴瘤的分类方法。

2 结果

2.1 一般情况 本组172例(187眼)眼附属器恶性淋巴瘤患者,男120例(130眼),女 52例(57眼),男女比例为 2.31∶1。年龄12～85岁,平均 63岁。病程 13 d～25 a,平均 75个月。原发性 177眼(94.77%),继发性10眼(5.23%)。

2.2 肿瘤发生部位 本组患者肿瘤发生于眼眶者90例98眼(52.33%),结膜者43例48眼(25%),眼睑者 35例 37眼(20.35%),泪囊者 4例 4眼(2.33%)。两个及两个以上部位受累者13例,以结膜、眼眶同时受累最多见,共8例(61.54%,表1)。

表1 眼附属器恶性淋巴瘤的发生部位及基本情况Table 1 Location and basic information ofm alignant lym phoma of ocular adnexa

2.3 肿瘤患病人数 1995至 2000年患者 35例, MALT淋巴瘤20例,弥漫性大B细胞淋巴瘤6例; 2001至 2005年患者51例,MALT淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤分别为 29例、9例;2006至 2010年患者86例,MALT淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤分别为 37例、17例。

2.4 临床病理表现及特点 所有患者就诊时均无发热、盗汗、体质量减轻等全身症状,血象、胸片未见异常。7例术后复发,其中 5例出现全身一处或多处淋巴结转移,2例出现鼻部转移;9例有全身淋巴瘤病史(3例颈部,3例扁桃体,2例双肾,1例左肾及左颈部);2例有恶性肿瘤病史,其中1例 6 a前患右眼视网膜母细胞瘤,1例2 a前患鼻咽癌。术中见肿瘤多呈粉红色鱼肉状且易碎。

2.4.1 眼部情况 首诊以眼球突出43例 48眼,其中40例43眼(93.02%)为非轴性眼球突出,且均为眼球向下移位;眼睑包块 83例 90眼,结膜新生物 37例 38眼,眼部胀痛 9例 11眼。结膜恶性淋巴瘤术中见多为结膜下无痛性粉红色鱼肉状肿块。眼眶恶性淋巴瘤中 10例出现眼球运动受限,术前瞳孔直接对光反射均正常。45例眼眶恶性淋巴瘤行 CT扫描,肿瘤常表现为随眶骨或眼球或直肌平面塑形生长、均质、大多位于肌锥外、局限于一个象限,仅 2例包块位于肌锥内;37例行 MRI扫描,T1W1多为中信号, T2W1为高信号或中高异质信号,增强明显(图1-2)。

Figure 1 Imagesof ocular adnexalmalignant lymphoma in CT.A: Nodular lesions in the muscle cone of right orbitwith homogeneous high density;B:Irregularly shaped lesionsaround the lefteyeballwith high density 眼附属器恶性淋巴瘤CT表现。A:右眼眶肌锥内结节状高密度占位病变;B:左眼球周围不规则高密度占位病变

Figure 2 Characteristic images ofocular adnexalmalignant lymphoma in MRI.A.Medium signal intensity in the front of left orbiton T1W1;B:Medium signal intensity in the front of left orbit in T2W 1;C:Inhomogeneous signal enhancement in T1 眼附属器恶性淋巴瘤MRI特征性表现。A: T1W 1水平位左眼眶前部病变呈中等信号;B:T2W 1水平位左眼眶前部病变呈中等信号;C:T1相加强后病变不同程度强化

2.4.2 病理学分类 周围B细胞性淋巴瘤(表2): (1)MALT淋巴瘤共86例(58.90%),9例术后进行剂量≥30 Gy的放射治疗。本组术后5 a未见复发; (2)滤泡性淋巴瘤共5例(3.42%),全部行手术切除,术后进行局部放射治疗,5 a内未见复发;(3)淋巴浆细胞样淋巴瘤3例(2.05%),与异常γ蛋白血症有关,治疗采取手术切除及局部放疗,5 a内未有复发;(4)弥漫性大 B细胞淋巴瘤共 32例(21.92%),病变进程快,预后不良;本型2例出现淋巴结转移,术后给予局部放疗及全身化疗,5 a内仍有3例复发。(5)其他类型淋巴瘤:Burkitt淋巴瘤3例(2.05%),多发生于儿童,非洲发病率高,亚洲少见。本组 3例发病年龄分别为 16岁、20岁及 23岁。病程发展快,预后差,化疗及放疗能大大改善预后,甚至治愈[4]。3例患者手术及放射治疗、化疗后,5 a内 2例未见复发,1例3 a后病变扩散至中枢神经系统而死亡。

周围T细胞性淋巴瘤进程快,易侵犯鼻部和全身。本组 17例中 3例出现淋巴结转移,2例转移至鼻部。采取手术切除及放疗、化疗后,5 a内 4例复发,2例死亡(表2)。

表2 眼附属器恶性淋巴瘤的病理学分类Table 2 Pathological types of malignant lymphomas of ocular adnexa

全部病例中,26例(15.12%)因标本块太小未行进一步免疫组织化学检查,仅作出恶性淋巴瘤的诊断。

病理学结果显示:(1)MALT淋巴瘤镜下可见病变由弥漫分布、单一小至中等大小淋巴细胞组成,核不规则,染色质中等,核仁不明显,胞浆较为丰富、淡染(图3);(2)弥漫性大B细胞淋巴瘤由弥漫性增生的大 B淋巴细胞组成,细胞直径为小淋巴细胞 2倍或 2倍以上,细胞圆形或椭圆形,泡状核,染色质较细,核仁单个或多个,胞质中等,嗜碱性(图4);(3)淋巴浆细胞样淋巴瘤特点为在小淋巴细胞的背景上,可见数量较多的浆细胞样淋巴细胞。后者胞浆较多,界限较清,核圆、偏位(图5);(4)滤泡性淋巴瘤特点为瘤细胞聚集成滤泡样结构,滤泡大小、形状均不一致(图6);(5)Burkitt淋巴瘤特点是在大量分化不成熟的淋巴细胞之间均匀散布吞噬有核碎片的巨噬细胞,形成“星空”现象(图7)。

Figure 3 Pathological presentation of MALT-lymphoma.A:Malignant cells with split nucleos in diffuse hyperplasia(HE,×200);B: Immunohistochemical results showed,malignant cellswerepositive for CD 20(ABC,×200) MALT淋巴瘤病理学表现。A:镜下观察可见裂核样瘤细胞弥漫增生(HE,×200);B:组织化学结果显示瘤细胞CD20膜阳性(ABC,×200)

Figure 4 Diffuse large B cell lymphoma,large crack cellswith thick nuclear membrane,thick chromatin,obvious nucleolus were in the majority(HE,×400).Figure 5 LPL under them icroscope,malignant cells had compact chromatin,basophilic cytoplasm(HE,×200)图4 弥漫性大B细胞淋巴瘤。以大B淋巴细胞为主,核膜厚,染色质粗,核仁明显 (HE,×400)。图5 淋巴浆细胞样淋巴瘤。光镜下观察:瘤细胞核似小淋巴细胞、偏位,胞浆如浆细胞(HE,×200)

Figure 6 Pathological presentation of follic le centre lymphoma.A: Malignant cells invaded the follic le,which had no clear boundary (HE,×100);B:Immunohistochem ical study demonstrated the cytoplasm of malignant cells were immunoreactive for Bcl-2(ABC,× 1 000) 滤泡性淋巴瘤的病理学表现。A:光镜下观察:滤泡内外均为瘤细胞,分界不清(HE,×100);B:瘤细胞bcl-2胞浆阳性表达(ABC,×1 000)

免疫组织化学结果显示:LCA(+)、L26(+)、CK (-),均为非霍奇金淋巴瘤。CD20(+)、CD79a (+)、CD45RO(-)为B细胞来源恶性淋巴瘤。5例滤泡性淋巴瘤CD10(+)、Bcl-2(+);弥漫性大B细胞淋巴瘤Ki-67(+)者27例,占84.38%;17例T/ NK细胞淋巴瘤CD3(+)、CD45RO(+),14例CD57 (+)。63例作了 λ和 κ轻链抗原检测,结果发现 λ (+)、κ(-)59例,λ(-)、κ(+)4例。

Figure 7 Burkitt-lymphoma.In the background of B lymphoblasts, phagocytes with nuc lear fragments were scattered,forming the“stary sky”(HE,×200) Burkitt淋巴瘤。在B淋巴母细胞背景中,散在吞噬有核碎片的巨噬细胞,如“星空”样(HE,×200)

3 讨论

3.1 肿瘤患病人数 如表1所示:过去15 a,眼附属器恶性淋巴瘤患者人数呈明显上升趋势,其中占第1、2位的MALT淋巴瘤及弥漫性大B细胞淋巴瘤患者人数也在增加,分析其原因可能是:病理诊断技术及眼科医师水平提高、确诊病例增多;人均寿命延长;人们对健康的关注度增加,恶性淋巴瘤患者就诊率增高以及近年来环境恶化,致眼附属器非特异性炎性反应增多,从而为恶性淋巴瘤的发生奠定了基础。游启生等[5]、钱江等[6]也提到在临床工作中发现眼附属器恶性淋巴瘤越来越常见。本文MALT淋巴瘤所占比例逐渐下降(1995至2000年:57.14%, 2001至 2005年:56.86%,2006至 2010年: 43.02%),弥漫性大 B细胞淋巴瘤所占比例逐渐上升(1995至 2000年:17.14%,2001至 2005年: 17.65%,2006至 2010年:19.76%))。王立等[7]1995年报道 MALT淋巴瘤占眼附属器恶性淋巴瘤的62%,本文为 58.90%。由此可见,眼附属器恶性淋巴瘤恶性程度高的类型所占比例在上升,其可能的原因除了环境恶化外,更深层次的因素值得探讨。

3.2 肿瘤类型与年龄 本组病例儿童(根据我国儿科学标准≤14岁)患者 3例,1例为RB眼球摘除术后6 a眼眶MALT淋巴瘤,再次手术后1 a患者死亡。2例为眼睑恶性淋巴瘤,其中1例为MALT淋巴瘤,1例为弥漫性大 B细胞淋巴瘤,二者均行手术治疗及局部放疗,后者还加行环磷酰胺、长春新碱全身化疗,随访 5 a均未复发。14～30岁患者 11例,其中弥漫性大B细胞淋巴瘤3例,Burkitt淋巴瘤3例, MALT淋巴瘤2例,T/NK淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤及淋巴浆细胞样淋巴瘤各 1例。31～70岁患者中,占首位的为MALT淋巴瘤,共74例(86.05%)。年龄＞70岁患者共19例,MALT淋巴瘤 8例,弥漫性大B细胞淋巴瘤 9例,T/NK淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤各 1例。可见,年龄 ＜30岁及 ＞70岁的恶性淋巴瘤患者,肿瘤恶性程度高的可能性大。

3.3 MALT淋巴瘤的鉴别诊断 诊断MALT型淋巴瘤须与以下几种小细胞B细胞淋巴瘤相鉴别:(1)慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/ SLL)。肿瘤细胞弥漫性浸润,细胞小,圆形,胞浆少。核圆形,染色质粗颗粒状;有副免疫母细胞转化灶; (2)滤泡性淋巴瘤。瘤细胞聚集成滤泡样结构,且CD10(+)、Bcl-2(+)有助于鉴别诊断;(3)淋巴浆细胞性淋巴瘤。常有IgM单克隆性增生,伴巨球蛋白血症;(4)套细胞性淋巴瘤。CyclinD1(+)具有高度特异性,是与其他类型鉴别的金指标。目前, MALT淋巴瘤在免疫组织化学诊断中尚无特异性标记物,须通过排除法除外类似的病变。

仅靠形态学指标鉴别各型恶性淋巴瘤有一定困难,免疫组织化学分析目前已在眼附属器淋巴瘤诊断中常规使用[8]。上述病例的诊断也广泛采用了该技术。由于分子生物学方法能检测Ig基因单克隆重排,近年来,对形态学难以区分良恶性、免疫组织化学难以明确诊断者有必要作进一步分子生物学分析[9]。

对眼附属器恶性淋巴瘤进行准确的病理学分类是治疗及判断预后的基础。本文中前 3型周围 B细胞性淋巴瘤(MALT淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、淋巴浆细胞样淋巴瘤)属低度恶性,手术切除后仅需行局部放射治疗,预后好。后 2型周围 B细胞性淋巴瘤和T/NK细胞手术切除后需联合行局部放射治疗和全身化学治疗,预后较差。

恶性淋巴瘤是一种全身性疾病,因此,在对眼附属器病变进行组织病理学检查的同时,全身组织器官检查、血液肿瘤学检查及定期随访是非常必要的,且建议随访时间应更长[4]。

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5 游启生,李 彬,周小鸽,孙宪丽,安裕志,史季桐,等.112例眼附属器淋巴增生性病变临床组织病理学初步分析[J].中华眼科杂志,2005,41(10):871-876.

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7 王 立,夏瑞南,李甘地.原发性眼附属器恶性淋巴瘤38例的免疫组织化学研究[J].华西医科大学报,1995,26(2):224-226.

8 徐 青,肖利华,何彦津,杨守京,李 宁,李 敏,等.眼附属器淋巴瘤组织病理学及免疫表型研究[J].眼科研究,2003,21(2): 156-159.

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