药物性肝损伤的中医药研究

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(南京中医药大学第一临床医学院，江苏 南京 210029)

药物性肝损伤是由于长期或过量不当使用某种或某些药物引起的肝脏损伤，近年来发生率逐年增加[1],有资料[2]显示临床上有50%的非病毒性慢性肝炎为药物所致，在我国药物性肝损伤患者约占急性肝病住院患者的10%[3]，应引起临床医师的高度重视。大量的临床研究资料显示，中药具有良好的保护肝脏、改善肝功能的作用，其作用机制是多靶点、多途径的，现就相关的临床研究成果，报道如下。

1 病因病机

《素问·灵兰秘典论》言：“肝者，将军之官，谋虑出焉”，肝主疏泄，维持气血津液运行。某些药物的毒性损害了肝体，使其失于疏泄，致血瘀痰凝，而痰瘀之邪又进一步加重气滞，形成恶性循环。肝与脾同居中焦，肝气郁结，以致脾失健运，痰湿内聚，表现为肝强脾弱、虚实夹杂。杨晋翔等[4]发现药物性肝病证候学特点是以胁部不适或胀满或疼痛、恶心呕吐、食欲不振、黄疸、腹胀不适、倦怠乏力、口干口渴、心烦口苦、失眠多梦、舌暗红、苔腻、脉弦滑或滑数等为主要临床表现。在79例药物性肝病的患者中，湿热者占73.4%，瘀血阻滞者占78.5%，认为湿热瘀毒是发作期的病机关键，气虚湿阻瘀血是病机转化的特点。李平教授[5]提出“药黄”概念,总结其发病机制为化学药物直接损伤肝脾，引起肝脾失调，湿热内生，胆汁疏泄失常，发为药物性黄疸。

2 辨证治疗

2.1 肝脾不调证 张仲景言：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，临床上肝病及脾非常多见，治疗上常会用到调和肝脾之法。章杰[6]采用疏肝健脾法治疗，基本方:柴胡10 g,黄芪20 g，香附10 g，郁金10 g，党参20 g，白术15 g，茯苓15 g。崔岩飞等[7]对辨证属脾虚的结核患者在抗结核治疗同时服用补气健脾中药，方用四君子汤加健脾化湿药物,发现可显著降低药物性肝损害的发生率。沈红梅等[8]在化疗同时配合加味小柴胡汤，运用自身对照方法进行临床观察，药用：醋柴胡、炒黄芩、法半夏、潞党参、大枣、炙甘草、生姜、茵陈、丹参、鸡内金。结果肝功能损害的发生率由单纯化疗时的63.63%降为29.87%，且中药+化疗组的肝损伤程度较轻。小柴胡汤能诱导人淋巴细胞产生γ-干扰素，能促进巨噬细胞生成白细胞介素-1,具有增加肝血流量、护肝和刺激正常肝细胞增殖的作用。

2.2 湿热壅滞证 李平教授[5]总结出临床治疗“药黄”的治则宜为通腑泻浊、利湿退黄、活血消肿、疏肝健脾。辨证选用茵陈、栀子、垂盆草等药物清热利湿退黄，大黄通腑泄浊，金钱草、车前草、泽兰等药物利胆泄浊，茜草、水红花子活血消肿等，诸药合用使病理产物湿热从大小便两条通路消退，达到减轻炎性肝细胞肿胀，促进胆红素代谢，从而降低药物所致异常增高的转氨酶及胆红素。据张洪俊[9]观察,长期使用抗痨药物的患者大多湿重于热。因此宗“治湿不利小便，非其治也”，用茵陈蒿汤去大黄加四苓散，呕吐者加半夏、陈皮；肝区痛者加川楝子；腹胀较显著者加焦山楂。彭海燕等[10]以豆楮护肝汤(江苏省名中医邹良材的经验方)治疗，基本方：黑料豆10 g，楮实子10 g，泽兰10 g，路路通6 g，茵陈10 g，黄芩10 g，姜半夏10 g，枳壳6 g，薏苡仁12 g，生麦芽12 g。可明显缓解症状、改善肝功能指标。

2.3 气滞血瘀证 现代病理组织学观察到[11]药物性肝损害表现为肝细胞水样变性，肝细胞脱失及点灶状坏死，肝细胞或小胆管瘀胆，活化的kupffer细胞增生,符合中医学由气滞发展至血瘀的病机特点。徐景毅[12]以活血化瘀、和肝运脾为主法，以血府逐瘀汤合平胃散、四君子汤为主方治疗：当归、桃仁、红花、茵陈、炒茅白术、云茯苓、垂盆草、五味子各10 g，赤芍6 g，紫丹参20 g,并随症加减。马嘉瑾[13]以四逆散加丹参为基本方加减治疗，结果肝功能均在1个月内恢复正常,症状也大多在肝功能恢复正常后消除。

2.4 热毒瘀结证 气郁日久易化火成瘀，对瘀热互结者，治疗时当在活血化瘀的基础上配合清热解毒。陈炯抗[14]自拟舒肝汤治疗30例抗结核药物引起的肝功能异常，其中27例服用中药的同时继续予原来的抗结核药物，3例停用原来的抗结核药物,均获得较好的疗效。魏一强等[15]对辨证属热毒侵肝，瘀血阻络者用丹柴保肝汤治疗：丹参25 g，醋柴胡、茵陈蒿、生甘草各20 g，虎杖、五味子、板蓝根、白术、白芍、龙胆草、郁金、土茯苓各15 g，当归、黄芩各10 g。

2.5 肝肾阴虚证 闫祝辰[16]以一贯煎为主方治疗，药用生地黄、当归、沙参、麦冬、枸杞子、白芍、女贞子、旱莲草、炙黄芪、党参、黄精、川楝子、制香附、焦三仙、鸡内金、白花蛇舌草、半枝莲、甘草。结果加用中药汤剂口服的治疗组治疗2周后转氨酶下降最明显。现代药理研究[17]表明，一贯煎有明显的护肝作用，能使ALT降低,肝组织病理损害过程减轻。王小军[18]以滋水清肝饮为基本方：生地黄、熟地黄、山茱萸、山药各40 g，泽泻、牡丹皮、茯苓各30 g，柴胡、酸枣仁、栀子、白芍、当归各50 g。经治疗后，临床症状随肝功能恢复正常而消除。

2.6 虚实夹杂证 根据药物性肝损伤的发病特点，患者常有基础病、长期用药，久病邪伤正气，而药毒停留体内，故治疗既要扶正，亦要驱除药毒。朱玲玲等[19]药用：黄芪、虎杖、旱莲草、补骨脂各20 g，白参12 g，熟地黄20 g，茜草、黄精、女贞子各15 g，蚤休20 g，鸡内金10 g。若发热感染者加大青叶、白花蛇舌草；恶心呕吐者加法半夏、竹茹；若纳差，舌苔厚腻者加砂仁(后下)、木棉花；出现黄疸，转氨酶升高者加茵陈、金钱草、柴胡、黄芩。结果药物性肝损害发生率与肝损害程度分级均优于对照组。

药理学在对中药的研究中发现[20]，甘草具有皮质激素样的抗炎作用，抗炎成分为甘草甜素和甘草次酸，能恢复肝功能，降低ALT的活力，以及对乙型肝炎表面抗原及e抗原的抑制作用；活血化瘀药，如赤芍、郁金等，具有改善微循环，促进受损肝细胞的再生与修复，降低门脉高压抗纤维化等中药药理作用；板蓝根、黄芩、柴胡等具有不同程度的保肝、降酶的作用。临床用药时，可在辨证的基础上适当配合使用这些具保肝降酶作用的中药。

3 中成药治疗

抗痨药物、抗精神病药物、抗癌化疗药物等常有不同程度的肝毒性，若造成严重肝损害则被迫停药，直接影响到原发病的治疗，中成药可以明显减少药物性肝损害的发生与病变程度，且服用方便，能为广大患者接受。护肝宁片[21]能启动肝脏自愈转系统，促使机体发挥正常免疫功能，阻断自身免疫反应，增强体质及抵抗病毒的能力；也能改善肝功能，恢复肝脏正常解毒功能，使人体运行正常；同时还可以保护肝脏，抗肝脏损伤。黄肖梅[21]在原有抗结核治疗的基础上，对观察组加用护肝宁片，对照组加用护肝片，结果观察组明显优于对照组。

张超贤等[22]应用由张仲景的“鳖甲煎丸”化裁而成复方三甲益肝冲剂，患者在治疗期间均停服抗结核药物,结果1周后临床症状体征好转，且未发现任何不良反应，因而认为是治疗抗结核药物所致肝损害的理想药物；对改善肝脏微循环、保护肝细胞、促进肝细胞恢复、再生有良好作用。田红平[23]用自制的复方松芨片与抗结核药物联合应用治疗肺结核，发现治疗组的肝功能异常及胃肠道不良反应发生率明显少于对照组。

4 中药注射剂

从有效的中药中提取有效成分研发的注射剂，也显示出明显的护肝作用。付留俊等[24]对使用抗结核药物的患者以黄芪30 mL静滴每天1次，治疗组肝功能损害出现率为16.2%，对照组为30.4%。中医认为黄芪甘温，善入脾胃，为补中益气要药，正所谓“正气存内，邪不可干”。而近年来的研究也表明，黄芪具有抗病毒、调节免疫、激活干扰素系统的作用，增强机体清除病毒的能力。杜可周等[25]治疗组用丹参注射液，结果在肝功能方面与对照组比较具有明显优势。

林钧华等[26]对肝癌介入治疗后肝损伤患者用醒脑静注射液治疗。醒脑静注射液用于肝昏迷有肯定的疗效，林钧华将其首次临床试用于化学药物性肝损害，发现其保肝作用持久而无联苯双酯停药后ALT反跳之虞,认为可作为临床肝癌介入治疗后保肝的首选药。王子玉[27]用痰热清注射液联合甘利欣治疗药物性肝炎发现，联合用药者临床症状改善率和肝功能复常率明显优于单用甘利欣组。痰热清注射液中所含的绿原酸、黄芩苷、熊去氧胆酸具有保肝利胆退黄的作用，并且能够活化单核-吞噬细胞，诱生干扰素，清除自由基，保护细胞膜。

5 结语

导致药物性肝损伤的基本致病因素是外来药物毒邪，其病理性质当属正虚邪实，其中正虚是发病和邪气留阻的关键，而肝脏局部的气滞血瘀是邪实的主要特点。在治疗中，应以扶正祛邪为原则，一方面调理肝脾，补养气血；另一方面，解毒排毒，活血化瘀。从已有的临床资料看，养肝健脾、化瘀解毒的中药方剂或注射剂有肯定的保肝护肝作用，其作用机制具有多靶点、多途径的特点。

中医著作中虽然没有“药物性肝损伤”的病名，但关于药物毒性的记载明确详细。早在《神农本草经》不仅对于药物本身的毒性有说明，而且在药物配伍之后是否有毒性有详细说明。查阅历代中药著作，在用药时强调“衰其大半而止”，防止药物过量伤及正气，可见用药之谨慎。但是，我们也看到，近年来有一些关于中药引起肝损伤的报道，如廖宗琳等[28]报道12例患者服用消核丸15 d～1年,出现与药物直接相关的肝损伤。影响中药是否导致肝毒性的因素复杂，包括辨证的准确与否、中药的加工炮制、药物配伍、给药途径、用量、用药时间，还有个体差异等。根据数千年的中药使用经验，只要严守常规用法用量，中药的安全性还是能保障的。

综上所述，中医药治疗药物性肝损伤疗效肯定，初步研究提示中药抗肝损伤的作用是多途径、多靶点的，与抗氧化、调节免疫功能、改善肝脏微循环等有关，但一些临床观察缺少前瞻性设计及严格对照，证据不够充分，关于本病的中医证候学特点研究缺乏大样本多中心流行病学的调查资料，关于中药的作用机理研究深度不够，结合现代科学技术的中药筛选开发尚不足，提示我们应不断汲取现代医学研究的最新成果，加深中药机理研究，为开发有效的保肝中药奠定坚实基础。

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