灯盏细辛的脑保护作用研究进展

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(天津中医药大学中医药研究院，天津 300193)

灯盏细辛是菊科植物短葶飞蓬Erigermbreviscapus(Vant.)Hand.-Mazz的干燥全草，又名灯盏花，性寒、微苦、甘温辛，具有散寒解表、活血化瘀、通经活络、消炎止痛的功效，临床主要用于治疗缺血性心脑血管病、冠心病、高黏滞血症等。近年来，大量文献对其脑保护作用及临床应用进行了深入研究，本文将有关文献报道综述如下。

1 抗脑缺血/再灌注损伤

研究表明，灯盏细辛预处理可显著减少脑缺血/再灌注大鼠血清神经元稀醇化酶生成、缩小脑梗死体积比、改善神经功能评分，明显减轻脑缺血再灌注损伤[1]。

灯盏细辛注射液不仅可降低脑缺血再灌注大鼠脑含水量，降低血脑屏障通透性，而且脑代谢物质检测显示,灯盏细辛治疗组比模型组同时间点N-乙酰天门冬氨酸与肌酐比值减低，胆碱与肌酐比值增大。证实灯盏细辛能够减轻大鼠脑缺血再灌注损伤的机制，可能是通过调节脑缺血再灌注后的物质代谢，减轻脑水肿[2]。

刘云洁等[3]制备沙土鼠前脑缺血再灌注模型，采用开阔法检查沙土鼠脑缺血后神经功能评分，以研究灯盏花素注射液对沙土鼠脑缺血再灌注后相关行为影响。结果发现沙土鼠脑缺血再灌注后1、2、4和7 d，灯盏花素组沙土鼠行为学评分明显低于模型组，减轻沙土鼠脑缺血再灌注损伤。

刘华等[4]用T2加权像法(T2WI)动态评价大鼠脑缺血再灌注后脑梗死面积的变化，T2WI和TTC染色均显示灯盏细辛治疗后减小了脑梗死面积比，从而对脑缺血再灌注损伤起到一定程度的改善作用。

灯盏细辛临床治疗急性脑梗死患者，显效率、总有效率均优于对照组，且毒副作用小，是目前治疗急性脑梗死安全有效的药物[5]。

2 改善脑功能，调节神经递质，提高学习记忆能力

灯盏花素可改善慢性脑缺血诱导的认知缺陷，减少神经元损伤和抑制细胞内钙超载。

王永丽等[6]为研究灯盏花素对AD模型小鼠学习记忆的影响，选用东莨菪碱造模的雄性KM小鼠，用小鼠跳台仪测试行为学指标，结果发现灯盏花素能明显降低模型小鼠错误次数，延长错误潜伏期；且能明显降低脑内胆碱酯酶(AchE)活性；通过调节中枢胆碱能神经系统改善临床学习记忆功能。

郭莉莉等[7]用双侧脑室注射β-淀粉样蛋白联合腹腔注射D-半乳糖方法建立痴呆大鼠模型，采用Morris水迷宫方法检测大鼠学习记忆能力、比色法检测乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)活性。与模型组相比，灯盏细辛组大鼠在定向航行和空间探索中逃避潜伏期时间和穿越平台时间缩短，穿越平台次数增加，提高痴呆大鼠学习记忆能力；促进脑组织中胆碱酯酶活性趋向于正常。

3 对细胞凋亡的影响

灯盏花素是从中药灯盏花中提取的，具有显著抗血小板和血栓形成的活性，通过清除自由基和凋亡细胞而保护大脑。小鼠双侧颈总动脉夹闭法建立重复全脑缺血再灌注模型，可以使海马CA1区幸存的锥体细胞数量减少，提高NOS活性，并增加DNA片段化程度，同时伴随着XIAP mRNA表达显著下调；5，20和80 mg/kg灯盏花素能剂量依赖性减少缺血小鼠海马CA1区神经细胞的死亡，降低NOS活性，并抑制DNA片段化的产生以及XIAP mRNA表达的下调，通过抑制神经细胞凋亡而减轻缺血再灌注引起的脑损伤[8]。灯盏花素的抗凋亡作用可能还与其抑制Fas蛋白的表达有关[9]。

脑组织缺血再灌注后发生凋亡，由于能量代谢及一些内源性物质刺激Ca2+释放，诱导c-Fos的表达，从而促进凋亡，而Bcl-2可抑制Ca2+释放，发挥抗凋亡作用。灯盏花素就是通过上调Bcl-2，下调c-Fos和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3蛋白水平，从而抑制脑缺血再灌注损伤后细胞凋亡的[10]。

除甲素外，灯盏乙素也是灯盏花提取物灯盏花素中的主要活性成分。灯盏乙素应用于缺血再灌注损伤大鼠可明显缩小脑梗死体积，降低脑细胞凋亡百分率，抑制脑组织Caspase-3 mRNA及其蛋白的表达[11]。

4 抗氧化、清除和抑制氧自由基的作用

正常情况下脑组织生成的自由基会被抗氧化酶类及自由基清除剂清除，而在缺血再灌注时，抗氧化酶类大量消耗，不能有效清除因而导致自由基增多。中药灯盏细辛能有效提高脑组织内抗氧化酶类的活性，降低自由基产物的产生，具有良好的抗自由基作用。

朱丽娜等[12]研究了灯盏花素对小鼠脑缺血再灌注引起抗氧化酶活性改变的影响。结果表明，灯盏花素明显提高脑缺血再灌注引起的脑组织SOD、GSH-PX和CAT的活性，减少脑组织MDA含量，有利于减轻脑缺血再灌注损伤。毛俊琴等[13]采用液压颅脑损伤模型，也得到相同的结论。

崔琳等[14]体外培养血管内皮细胞，探讨灯盏乙素对过氧化氢(H2O2)损伤的血管内皮细胞的保护作用。结果显示灯盏乙素可保护过氧化氢诱导的血管内皮细胞的损伤，其作用可能与抗氧化、增强抗氧化酶SOD、GSH-PX、CAT的活力有关。

总咖啡酸酯是灯盏细辛的另一有效组分，20、40、60 kg/mg均能明显降低缺血再灌注大鼠脑含水量，升高SOD、GSH-PX、CAJ活力和GSH含量，同时降低MDA的含量，其中20 kg/mg的总咖啡酸酯作用尤为显著[15]。

5 对炎症反应的作用

体外培养大鼠脑微血管内皮细胞(BMECs)，以肿瘤坏死因子-α(TNF-α)为损伤诱导剂建立炎症损伤模型，分别采用双抗体夹心ELISA法、流式细胞术法检测灯盏细辛注射液对炎症因子、黏附分子表达的影响。结果表明，灯盏细辛注射液可以抑制TNF-α诱导的内皮细胞IL-1β高表达，降低TNF-α诱导的内皮细胞ICAM-1和VCAM-1高表达，对脑缺血炎症损伤具有一定保护作用[16]。灯盏细辛其主要有效成分为黄酮类和咖啡酸酯类等化合物，目前对于其黄酮类成分研究较多，但对于咖啡酸酯类物质的药理学研究却较少。研究考察灯盏细辛中总咖啡酸酯对TNF-α诱导的BMEC黏附分子ICAM-1表达的影响，初步探讨总咖啡酸酯抗脑缺血炎症损伤的机制。结果发现，总咖啡酸酯可以下调TNF-α诱导的内皮细胞ICAM-1 mRNA和蛋白高表达，这可能是灯盏细辛发挥抗脑缺血炎症损伤的机制之一[17]。

灯盏细辛可显著降低急性脑梗死患者血浆中TNF-α水平，改善急性脑梗死患者的预后[18]。将60例自发病至入院不超过24 h的急性脑梗死患者随机分为2组：A组常规治疗组，B组灯盏细辛治疗组。A组患者根据病情给予脱水、营养脑细胞等常规治疗；B组在常规治疗的基础上加用灯盏细辛30 L加入NS 250 mL静滴，1次/d，14 d。测定发病24 h内及治疗14 d后血清sICAM-1 和TNF-α的水平。结果发现，2组在起病24 h内血清TNF-α水平差别无统计学意义(P>0.05)。治疗14 d后，B组血清TNF-α水平明显低于A组(P< 0.05)。结论灯盏细辛能使急性脑梗死患者血清sICAM-1和TNF-α表达下调，有减轻急性脑梗死后炎症反应的作用[19]。

6 存在问题与展望

灯盏细辛具有很高的药用价值，尤其是灯盏花素。目前已广泛用于临床治疗各种心、脑血管疾病。目前，国内对于灯盏细辛的研究多采用动物实验，选取的指标也过于宏观化。对于今后的研究应更关注于体外方面，了解其治疗疾病的根本途径。

灯盏细辛口服生物利用率低、代谢广泛、消除快，因此临床上多用注射剂。但在动物实验研究中，由于静脉给药不方便因而改为腹腔注射，这两种给药方式是否能达到相同的疗效，动物模型与人体模式又存在着怎样的差别，还需进一步研究。

中药具有多靶点的特点，一味中药有多种临床疗效，既是它的优点，也是棘手之处。药物作用存在着不同的转导通路，各通路之间又相互关联，到底中药是作用于某一条通路发挥多种作用的，还是作用于多条通路发挥某一类作用的；到底在各条通路之间中药起到一个什么样的作用，中药各种疗效之间又存在着怎样的联系，这些都需要我们投入大量精力进行研究，充分挖掘中药有效成分对疾病作用的具体机制，为临床用药提供更科学、可靠的依据。

[1]詹海涛,刘应时.灯盏细辛对大鼠局灶性脑缺血/再灌注损伤的保护作用[J].南方医科大学学报,2009,29(9):1937-1938.

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[3]刘云洁,李瑜,李淑红.灯盏花素对脑缺血再灌注沙土鼠相关行为指标影响[J].青岛大学医学院学报,2008,44(4):325-326.

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