大剂量米非司酮联合甲氨喋呤治疗非破裂型输卵管妊娠的临床观察

励银智

近年来，随着人工流产、药物流产的增加，盆腔炎发病率也随之增加，从而导致异位妊娠的发病率有明显上升趋势，尤其是未婚先孕、未生育患者明显增加，保留输卵管、保留生殖功能显得更加重要。随着血人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测的敏感性提高和高分辨率阴道超声的普遍应用，80%异位妊娠在未破裂前得到确诊，从而为非手术治疗异位妊娠创造了有利条件［1］。我科应用大剂量米非司酮联合甲氨喋呤治疗非破裂型输卵管妊娠36例，收到满意疗效。报告如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 2008年6月至2010年6月我科共收治非破裂型输卵管妊娠患者36例，年龄20～38岁;经产妇13例，未产妇23例;23例有不同次数流产史，5例为二次异位妊娠;停经33～65 d;不规则阴道出血30例，下腹痛24例。均经病史、查体、血HCG及阴道超声检查确诊。保守治疗指征:(1)有停经史和(或)不规则阴道出血史，伴有下腹痛。妇科检查一侧附件区触及压痛包块。(2)生命体征平稳，腹部无移动性浊音。(3)B超检查附件区包块直径＜5 cm，见或未见孕囊。但均无原始心管搏动。(4)血HCG＜5 000 U/L。(5)肝肾功能正常，凝血功能正常，血白细胞正常。(6)所有患者均要求或自愿接受保守治疗。

1．2 治疗方法 口服米非司酮150 mg/d，3 d为一疗程，服药第1天给予甲氨蝶呤75 mg，肌内注射，1次为一疗程。1周复查血HCG未降至50 U/L以下，则行第二疗程治疗。

1．3 观察指标 (1)一般情况:严密观察血压、脉搏、呼吸等生命体征的变化，详细记录下腹痛出现及持续时间、疼痛性质及伴随症状，阴道出血情况和药物反应症状等，用药1周复查肝、肾功能及血常规。(2)血HCG测定采用放射免疫法测定:每周1次，直至正常。(正常值0～3 U/L)。(3)B超监测:每周1次，动态观察盆腔异位包块及子宫直肠陷凹积液变化情况，监测异位妊娠发生流产或破裂时的情况。

1．4 疗效标准 成功:临床症状消失，无下腹痛，阴道出血停止，血HCG正常或接近正常。妇科检查或B超检查盆腔内异位妊娠包块吸收消失，或包块缩小＞1/2。失败:治疗过程中血HCG值仍不断升高或维持高值不下降，盆腔包块未缩小或增大;或出现下腹剧烈疼痛，盆腔内多量出血，有血液动力学改变，而需行手术治疗。

1．5 随访 临床症状消失，血HCG正常或接近正常可出院，出院后1周复查血HCG及B超，血HCG 2次正常后每2周复查B超直至包块消失，记录月经恢复正常时间。

2 结果

2．1 治疗结果 32例治愈，治愈率88．9%。4例在治疗过程中出现异位妊娠破裂或流产而改行手术治疗。保守治疗者血HCG降至正常的时间，平均为18．7 d。B超监测盆腔包块缩小至正常范围的时间，平均39．1 d。陷凹积液吸收时间平均10 d。失败4例中行手术探查，破裂3例，流产1例，腹腔内出血500～1 100 ml。

2．2 药物不良反应 胃肠道反应7例，肝功能异常6例，给予药物保肝治疗6 d后复查正常。无肾功能及骨髓抑制现象出现。

3 讨论

异位妊娠是妇科常见急腹症，亦是导致孕产妇死亡的主要原因之一，一直被视为具有高度危险的早期妊娠并发症。发达国家(北美、欧洲、新西兰、日本)由于异位妊娠而死亡的女性占妊娠总死亡人数的4．9%［1］。传统的治疗方法主要是手术切除患侧输卵管，但此会影响生育能力，而且手术还可能会带来新的粘连和副损伤，如再次妊娠增加异位妊娠的发生率。对于异位妊娠未流产、未破裂型患者，尤其有生育要求女性，仍首选保守治疗。由于人们对异位妊娠的认识提高以及血β-HCG测定及B超的广泛应用，大部分患者可在异位妊娠未破裂前得到及时诊断，为临床药物保守治疗异位妊娠创造了条件。药物保守治疗异位妊娠由于使患者免除了手术带来的创伤，同时最大限度的保留生育功能，越来越受到了人们的关注。

近年来药物治疗异位妊娠有很大进展，最常用的药物是甲氨喋呤、米非司酮及活血化瘀类中药。应用小剂量米非司酮或不同剂量甲氨喋呤治疗异位妊娠的安全性、有效性和可行性已经通过大量临床验证［2－4］。甲氨喋呤是一种叶酸拮抗剂，通过与细胞内二氢叶酸还原酶结合，阻止二氢叶酸转化为具有生物活性的四氢叶酸，导致嘌呤和嘧啶的合成被抑制，从而干扰DNA、RNA和蛋白质合成，抑制胚胎滋养细胞分裂，以致胚胎死亡，真正起到杀死胚胎的作用。Stovall等［5］研究发现甲氨喋呤50 mg/m2单次肌内注射，且不用四氢叶酸解毒，效果肯定，不良反应较少。米非司酮为孕激素受体拮抗剂，阻断孕酮作用后可导致富含孕酮受体的蜕膜组织变性、水肿、出血、坏死，引起蜕膜与绒毛膜的分离，胚胎游离排出。另外米非司酮还可以抑制滋养细胞增殖，促进滋养细胞凋亡而达到终止妊娠的目的。对于米非司酮治疗异位妊娠的机制尚未完全明确，推测与其抗早孕机制相似，但因输卵管内膜缺乏孕激素受体，所以用米非司酮治疗输卵管妊娠必须加大剂量［3］。刘凤英等［4］提出短时间内达到高浓度是米非司酮治疗输卵管妊娠成功的关键。我们采用大剂量米非司酮联合氨甲喋呤治疗非破裂型输卵管妊娠36例，成功率88．9%。

本组患者治疗过程中，用药最初2～5 d，有部分患者出现下腹坠痛，复查超声，盆腔包块无明显增大，盆腔游离液体无增多，血压正常，血红蛋白无下降，可能与用药后滋养细胞坏死、溶解，胚胎组织通过输卵管伞端排出流产，刺激腹膜产生腹痛或甲氨喋呤引起输卵管炎所致，不应盲目认为治疗失败而行手术治疗，严密观察腹痛及生命体征变化，腹痛多能自行缓解。

大剂量米非司酮联合甲氨喋呤保守治疗非破裂型输卵管妊娠是一种安全可靠的方法，减少了外科手术的创伤及术后再孕机会减少带给患者的思想压力，选择合适病例是保守治疗成功的关键，对血HCG水平较高，包块较大和超声发现心管搏动的输卵管妊娠患者应慎用药物保守治疗，应及早手术，避免输卵管破裂内出血的发生。

1 Khan K，Wojdyla D，Gulmezoglu A，et al．WHO analysis of causes of matermal Death:a systematic review．Lancet，2006，367:1066-1074．

2 赵秀云．米非司酮加甲氨蝶呤用于异位妊娠保守治疗的临床观察．中国基层医药，2010，17:106-107．

3 欧俊，吴效科．异位妊娠的治疗现状．中国实用妇科与产科杂志，2003，19:309-312．

4 刘凤英，张洪文，刘毅智．米非司酮治疗异位妊娠47例．湖南医科大学学报，1998，23:265-268．

5 Stovall TG，Ling FW．Single-dose methotrexate:an expanded clinical trial．Am Jobstet Gynegol，1993，168:1759-1772．