阿尔茨海默病行为和精神症状特点及治疗进展

陈会然 马立志 陈琛 李炜青 魏新贞 刘振英

痴呆相关的行为和精神症状(behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)在阿尔茨海默病及其他痴呆患者中是一种常见症状，其对于患者及其他人有较大危险性，同时也给临床医师的管理带来挑战。本文拟从BPSD的临床特征及治疗新进展两个方面进行综述。

1 BPSD的临床特征

1．1 BPSD的常见临床表现形式 痴呆相关的行为和精神症状是阿尔茨海默病的常见症状。据调查超过90%的痴呆患者在疾病进程中最少会出现一种行为或精神症状［1］。BPSD(特别是激越和攻击行为)的发生频率与痴呆的严重程度成正相关关系［2］。BPSD包括多种形式:抑郁、精神病性症状、激越、拒绝被照顾、日常节律改变、睡眠障碍和不适当行为。大多数研究显示，最主要的三种BPSD症状依次为:激越、精神病性症状和心境障碍，而痴呆患者常会同时出现一种以上的上述症状。激越包括非攻击性激越和攻击性激越，前者表现为躁动(踱步)和喊叫，而后者则主要表现为躯体攻击和言语辱骂;精神病性症状主要包括妄想(最常见的是认为别人偷窃其财产和故意伤害)和幻觉(视幻觉多见)。心境障碍主要表现为抑郁，该症状与普通人类似，但患者通常伴有严重的功能和认知损害。

目前有研究显示，临床或社区中20%的阿尔茨海默病患者存在攻击和非攻击性激越，临床上25%的痴呆患者存在幻觉、妄想，20%的阿尔茨海默病患者存在抑郁症状。前瞻性研究表明幻觉(通常被认为是认知快速下降的预测因子)和轻度抑郁在几个月内会缓解，但妄想、激越和重型抑郁通常会持续存在。不同类型的痴呆患者出现的BPSD症状类型存在明显的差异，如路易体痴呆(DLB)患者早期更可能出现视幻觉，并且这种幻觉会非常密集和持久;血管性痴呆(VaD)患者的抑郁表现则更为频繁和持久;而阿尔茨海默病患者的妄想发生率则更高。

1．2 阿尔茨海默病不同阶段的常见行为和精神症状 痴呆患者任何时期都可能存在任何形式的BPSD，然而在疾病的不同阶段某些特定症状的出现频率也有所不同。了解这点对于认识BPSD症状及帮助下一步治疗有着非常重要的意义。

早期阿尔茨海默病患者的注意力、记忆和执行能力会出现损害，这些认知损害会导致个体个性改变，思维僵化固执，易与人争辩。照顾者或家庭成员经常会发现患者忘记付钱或乱买东西。并且照顾者会担心患者是否能够安全的驾车、操作仪器或做饭。因为此时家属并未意识到个体患上了阿尔茨海默病，所以家庭成员间常会出现争执。在心理情绪上，早期阿尔茨海默病患者通常会出现挫败感、自尊心丧失和抑郁，这也是患者寻求心理咨询的常见原因。

中期阿尔茨海默病患者记忆和语言的损害进一步加重、社会功能降低更明显，约2/3的阿尔茨海默病患者开始表现出行为问题。最常见的症状包括焦虑、抑郁、攻击行为、睡眠障碍、躁动(踱步)。晚期阿尔茨海默病患者则会存在更加严重的遗忘症、失用症(一系列有目的的活动能力丧失)、失认证(熟悉面孔或物体认识能力丧失)、以及不能辨认熟悉的物体和环境。患者虽然能重复一些句子和单词，但其言语功能丧失得更加明显。语言功能的丧失会导致其寻求帮助，大喊大叫或改变日常规律。此阶段的患者通常不愿意接受照顾，特别是日常生活方面的照顾，如穿衣、洗澡、大小便。这很可能是因为患者不愿意在他人面前裸露，而在言语上又不能表达自己的感受。另一方面，大小便失禁时的不适感也会导致激越行为的发生。

2 BPSD的治疗进展

2．1 BPSD评估和治疗的一般原则 BPSD给患者和照顾者带来了多方面的损害。患者受认知功能和生活功能损害的影响，生存质量会严重下降;同时BPSD［特别是激越(攻击性)］也增加了照顾者负担，使得照顾者出现更多应激反应和抑郁表现。因此需要特别关注BPSD的评估和治疗。

痴呆患者通常伴有多种躯体疾病，因此治疗前进行临床评估是很有必要的。躯体问题如感染、疼痛或脱水比较常见，这些问题同时又会加重BPSD症状。虽然对痴呆患者的疼痛很难准确的评估，并且诊断率较低，但是管理好疼痛能显著的降低BPSD［3］。尿路感染、肺部感染和口腔感染是BPSD发生的常见扳机点，而视觉和听觉损害是BPSD的预测因子，应尽早予以治疗。发生频率较小的症状或没有导致痛苦及危险性的症状暂时不需要特殊治疗，但也可使用一些侵入性小的方法(如心理治疗)。出现轻到中度的症状时，临床医生应嘱咐家属或照顾者每日记录患者的症状，这样可以全面了解患者症状变化，以避免医生草率的给出治疗方案。

2．2 BPSD的药物治疗 多项短期(6～12周)、随机、安慰剂对照试验研究显示，典型抗精神病药物和非典型抗精神病药物可以有效治疗阿尔茨海默病患者伴发的BPSD症状［4，5］。这些药物中，氟哌啶醇已经在临床中得到了广泛的应用;利培酮可以有效的治疗攻击行为，并且2 mg/d的剂量有很好的效果，但是对激越的其他症状效果欠佳;利培酮2 mg/d对患者的精神症状有中度的改善作用，而其他剂量无此作用。另据CATIEAD的研究表明，与安慰剂相比，利培酮和奥氮平对患者的精神病性症状和行为表现有显著的改善作用［6］。目前还有少量RCTs试验显示其他非典型抗精神病药物(如齐拉西酮注射液)也对激越(攻击)行为有效。尽管如此，目前仍缺乏证据显示这些药物对激越(攻击)行为的长期治疗(6个月及以上)有效［7］。并且在使用抗精神病药时特别需要注意的是，中度到重度的痴呆患者更易出现药物不良反应，药物使用的安全性非常重要。有研究显示，利培酮治疗组脑血管意外的危险性是安慰剂组的3倍。Schneider等［8］的综述也显示第二代抗精神病药物会增加使用者的死亡率(OR 1．54)。因此2005年，FDA曾发出警告:非典型抗精神病药治疗阿尔茨海默病患者会增加死亡的危险性。因此出于安全性考虑，虽然已有证据表明非典型抗精神病药可以有效控制患者的攻击性行为，但是这种药物治疗最好仅用于存在严重躯体攻击和严重精神病症状的患者的短期治疗方案(6～12周)当中。

一项Meta分析表明胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)也对阿尔茨海默病的BPSD症状有轻度但显著性的疗效［5］。虽然停用多奈哌齐后6个月的神经精神量表评分(NPI)更加严重，但是该药对激越在短期治疗作用(12周内)欠佳，这暗示着ChEIs可能不宜用于控制急性激越症状。

虽然一些个体研究、meta分析和汇总分析等多项研究均表明美金刚可以用于治疗阿尔茨海默病患者的易激惹、激越/攻击行为和精神病性症状［9－11］，但是目前仍然缺乏专门针对此类症状的RCTs试验的证据支持。另外，循证分析结果还显示美金刚对阿尔茨海默病患者的BPSD症状也有明显的改善作用。

在一项为期17 d的药物临床试验显示，抗抑郁药西酞普兰对中度到重度的激越(攻击)性行为的疗效最好，优于安慰剂组和奋乃静组。并且在随后的研究中还发现，西酞普兰的治疗攻击性的效果与利培酮相当，且不伴有镇静作用［12］;该药对激越症状也更为有效，患者的耐受性也更好。但是同为抗抑郁药，舍曲林和曲唑酮的疗效则非常有限。另据一项为期12周的双盲试验显示，舍曲林对阿尔茨海默病患者的抑郁症状改善效果明显优于安慰剂［13］。因此在临床实践中，当阿尔茨海默病患者伴有严重抑郁和功能严重受损时应该考虑使用抗抑郁药物治疗，舍曲林应该是最佳的治疗选择。

两项为期6周的RCTs试验表明卡马西平可用于治疗阿尔茨海默病的激越(攻击)性行为。对这两项研究的Meta分析显示，简易精神病量表均分和临床总体评分都有明显改善，且患者的依从性较好［14］。但是另有一项针对奥卡西平的临床试验显示，奥卡西平与安慰剂的差异无统计学意义，奥卡西平仅表现出了改善激越性的趋势［15］。而一项最新的综述也表明，丙戊酸盐对BPSD无治疗作用［16］。

BPSD在阿尔茨海默病患者中较为普遍，并且会严重影响患者及其照顾者的生活质量，因此需要仔细辨别出这些症状，并予以积极的治疗。首选非药物治疗方法，但是，当个体存在高度危险性、处于极度痛苦状态或个体存在严重抑郁时，应考虑将药物治疗作为一线治疗方案。在选用药物时应基于循证资料，结合临床实际综合考虑药物的疗效和不良反应，建议短期使用最小有效剂量以控制症状。

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