WHO发布的生物相似物指导原则中安全性与有效性的探讨

北京市药品审评中心（100053）冯欣 刘鹤 田晓娟 佟利家

生物相似物（SBP）的安全性和有效性，应根据其理化和生物学研究的结果来评价。开发一种SBP要参考现有的相关技术指导原则，如“生物技术衍生物临床前安全性评价注意事项（ICH S6）”[1]。确定SBP的安全性和有效性，其研究因素的可变性很大，需要进行个案分析。

1 药效学研究

药效学（PD）包括体内试验和体外试验。其中，体外试验通过受体结合实验和细胞检测来比较SBP和RBP的生物学/药效学活性的相似性，方法及数据可以参考生物学鉴定研究。动物的体内试验是为了最大程度地获得信息，是必须进行的。这些研究应在有可比性的已知相关物种上完成，并且能反应工艺的影响。如果体外试验的数据是可靠的，即是RBP已经证明其结果能有效地反映临床药效学活性，体内的生物学/药效学活性试验可以不进行。

2 毒理学研究

动物体内的毒理试验至少要在相关物种上进行一次重复剂量毒性研究，包括毒物代谢动力学检测结果。检测结果应包括产品的抗体滴度、异体蛋白和内源蛋白的交叉反应、产品的中和能力。研究的持续时间应足够长，以检测出SBP和RBP的毒理和抗体反应的潜在差异。重复剂量毒性研究的比较作为可比性研究的一部分，也可以检测出药品的潜在毒性，以及相关杂质的潜在毒性。局部刺激试验的评价也是重复剂量毒性研究的一部分。作为可比性研究，如果RBP的研究已知，常规的毒理学研究如安全药理、生殖毒性、遗传毒性和致癌性研究可以不进行。

3 药代动力学研究

药代动力学（PK）性质是每个药物基本特性中必不可少的部分，一般都需要进行研究。进行PK研究，一般要用申请的给药途径，使用剂量也要在RBP所推荐的治疗剂量范围内。通常在同质群体中，使用单剂量交叉PK研究，并且使用的剂量对检测差异的敏感性最大，这样得到的结果是最佳的。为了减少与产品之间差异无关的变异，PK研究在健康志愿者身上进行，前提是要通过伦理学讨论和科学的论证。如果已知受试药物具有副反应，且药理学反应或风险被认为对于健康志愿者来说是不可接受的，则必需在患者群体中进行。

一般单剂量PK研究就可以满足需求。然而，在剂量或时间依赖的PK研究中，稳态时达到的浓度比单剂量预期结果明显增高，SBP和RBP在稳态时吸收范围的潜在差异也可能比单剂量给药的大。在这种情况下申请人应进行额外的多剂量比较研究。在稳态PK研究中，给药方案应首选RBP推荐的最高习惯剂量。

交叉设计可以减少个体间差异、减少样本量，但处理阶段必须通过足够的洗脱期进行分离，以免后遗作用。交叉设计对于半衰期较长的生物药物或可能产生抗体的蛋白类来说不太适用。在平行设计中需要注意可能对药物成分本身PK产生影响的

因素。SBP和RBP的PK比较不仅仅包括吸收/生物利用度，还应包括消除特性。其他的PK研究是不需要的。还应优化分析方法使其具有良好的特异性、灵敏性、精确度和精密度的定量范围。

在临床试验前应确定SBP和RBP药效学的相似性，尤其是在PK已经发现差别，而这些差别与临床相关性不明确时。在很多情况下，PD参数是在综合PK/PD研究的基础上确定的。

4 临床研究

临床可比性研究是一个逐步的过程，须先进行药代学和药效学研究，再进行关键的临床试验。如果在任何步骤，检测到SBP与RBP之间存在相关差异，需要探究原因并验证。如果不能说明原因，该产品则可能不具备作为SBP的资格，需要考虑进行完整的（独立的）许可申请。

5 SBP与RBP的有效性和安全性的比较

药代学和药效学（PK/PD）试验可以证明SBP与RBP具有相似作用。受试人群和用药剂量应该是一个已知的具有代表性的试验系统，使用这个系统可以敏感观测到SBP与RBP之间潜在的不同。例如，胰岛素的试验人群应是无肥胖的健康受试者或患有Ⅰ型糖尿病的病人，而不是患有Ⅱ糖尿病的胰岛素抵抗性的肥胖病人。否则，就有必要观察一定的相关剂量范围，确定试验系统是否有足够的判别能力[2]。

SBP与RBP是否具有相似的疗效，还需要充分有力的、随机的及可控制的临床试验证明。这些试验需参照ICH的相关指导原则[2][3]。PK/PD研究是RBP临床试验中剂量学的基础，所以SBP不需要剂量发现研究。临床试验最好采用双盲或者最小观察员单盲。如果没有采用盲法设计，就需要判断保证试验结果中无明显偏倚。SBP与RBP之间的潜在差别更需要通过灵敏的、经确认的临床模型来观察。

对于SBP与RBP的有效性和安全性的比较，一般采用等效性试验设计或非劣效性试验设计。原则上，等效性试验设计比非劣效性试验设计更好，等效性试验设计是为了保证SBP与RBP之间在临床上的差别无统计学意义。

等效性试验和非劣效性试验都是可以接受的，临床试验设计的选择主要依赖于所讨论的产品、产品的用途、针对的疾病及目标人群。在等效性试验和非劣效性试验设计、分析和阐明过程中涉及统计学知识比较多，而且通常很精妙，特别是对于等效性试验和非劣效性试验中的可信区间的应用的理解最为根本。

安全性数据需要足够数量的病例数和足够持续时间的药效学来获得。与RBP相比，应该包括种类、频数和严重不良反应/事件。安全性数据更容易比较，但比较对照组外的受试组时，通常会遇到受试者的数量，随之而来的治疗、观察时间和报告时间的差异。由临床试验得到的安全性数据往往是频发的、短期的不良反应/事件，进一步监测安全性需在上市后。

6 免疫原性比较

即使SBP和RBP的有效性和安全性非常接近，免疫原性也可能不同。针对生物治疗的反应受诸多因素的影响，像产品本身的性质、与工艺有关的杂质、产品的辅料、产品的稳定性、给药途径、给药方案以及病人、疾病和治疗有关的因素[4]。免疫原性的不良反应表现各异，从轻微的临床反应到严重的反应甚至危及生命。尽管中和抗体直接改变了产品的药效，结合的抗体往往影响药代动力学，从而也影响药效。由于动物实验的实验数据通常无法预测人的免疫反应，因此需要一直监测免疫原性。需要比较SBP和RBP产生的次数和类型以及可能引起的免疫临床反应。应设立对照组，因为研究人群、观察时间、采样时间点、检测员以及结果干预的差异都会带来一定的误差。

一般来说，疗效比较试验得到的免疫原性试验数据中，与RBP比较，SBP所监测出的免疫原性反应频数明显增加。使用RBP及类似物质后，产生了一般临床反应或严重的抗体反应，在批准前无法得到足够的数据，此时SBP需要一个具体的风险管理计划来评估上市后的风险。如果申请人打算将RBP的有效性和安全性推广到其他经批准的RBP适应症，这是尤其需要注意调查免疫反应及免疫相关不良反应高风险人群的免疫性反应。

申请人需要阐明抗体测试实验，包括抗体的选择、评估和确定的检测指标，适当的采样时间点包括：基线的确定、样本量、样本的储存方法及数据统计方法的选择。与RBP相比，如果使用SBP具有较高的抗体发生率，需要调查差异产生的原因。特别要注意的是免疫反应可能会严重影响内源性蛋白及其独特的生物学功能。由产品生产企业决定免疫原性试验所需要的观察期，观察期的长短取决于治疗的疗程以及抗体反应发生的时间。当采用缓慢给药方式时，通常需要批准前一年实验数据来评估抗体反应和其他可能的临床反应。由于批准前的免疫原性数据往往是有限的，因此上市后就需要对产品的免疫原性做进一步的评估，尤其在那些上市前不易被发现的与抗体有关的严重不良反应。

如果对某特定临床适应症，SBP和RBP具有相同的疗效和安全性，在满足如下条件的情况下，就可以将RBP的这些数据外推其他临床适应症。需满足的条件包括：有一个敏感的能够甄别出SBP和RBP潜在差异的临床试验模型；临床作用的机制和/或参与作用的受体相同，例如促生长激素用于儿童身材矮小的各种适应症；促红细胞生成素用于与贫血有关的各种适应症或用于自体献血的目的；如果作用机制不相同或不清楚，就需严谨的科学论证和数据支持；SBP的安全性和免疫原性已经被充分体现出来，并且外推指标不存在特别/附加安全性问题；如果疗效试验是根据非劣效性研究设计的，并且已证明SBP与RBP相比具有可接受的安全性和有效性。如果由SBP有效性和安全性资料外推到RBP其他指标的先决条件不足，生产企业将需要提交自己的临床数据来支持预期指标。如果预计可以从一种指标的临床研究结果外推到另外一种或者更多不同的指标，基于以上标准，应该要提供关于这类提议的利益/风险的详细科学讨论。

对于大多数生物药物，临床试验研究数据常常是很有限的，不足以确定SBP潜在的不良影响。在批准生产销售前，申请人要提供药物警戒计划[5]。上市后对这些制品的临床安全性进行进一步的密切监查和效益-风险评估。