血浆高同型半胱氨酸与脑卒中的相关性及其干预研究进展

汪国宏，朱幼玲

(安徽医科大学第三附属医院，合肥230061)

脑卒中是致残率、病死率很高的疾病，文献报道［1］，我国每年脑卒中新发病例约150万;在以往病后存活的600万患者中，其病残率为75%，其中重残者占40%。脑卒中除高血压、糖尿病、吸烟、酗酒等传统危险因素外，新近发现，同型半胱氨酸(Hcy)升高是其新的独立危险因素;虽对Hcy致病的作用机制尚未完全阐明，但高同型半胱氨酸血症(Hhcy)的发生机制、人群预防、临床干预治疗等已成为临床研究热点。目前，国内外对有效干预治疗Hhcy存在很大争议。现结合文献，对血浆Hcy与脑卒中的相关性及其干预现状综述如下。

1 Hcy与脑卒中的临床研究

研究表明，Hhcy是脑卒中复发和心脑血管事件再发风险增加的独立危险因素，Hcy水平反映急性脑卒中患者病情的严重程度［2］。Boushey等研究发现，血浆 Hcy每升高5 μmol/L，脑血管疾病(CVD)风险增加50%。Wald等［3］研究表明，血浆Hcy每升高5 μmol/L，脑卒中风险增加59%;Hcy降低3 μmol/L，脑卒中风险降低约24%。国内研究显示，脑卒中患者血浆Hcy明显升高，且Hcy升高人群的脑卒中风险增加87%。目前，Hcy升高的危害已列入脑卒中防治指南中。丁修冬等［4］检测了240例脑卒中患者及100例健康者的血浆Hcy、纤维蛋白原(FIB)、C反应蛋白及血脂，与健康者比较，脑卒中患者Hcy明显升高(P＜0.01)，其他指标比较无统计学差异;表明Hhcy是脑卒中的独立危险因素，Hcy致血浆FIB升高是造成脑卒中患者血黏度升高的主要原因。李威等提出，目前普遍认为血浆Hcy＞15 μmol/L为Hhcy，但实际上普通人群Hcy升高者仅5%，脑卒中患者占30% ～40%。田小艳等对轻症、重症脑卒中患者各50例进行血浆Hcy检测，发现重症组Hcy明显高于轻症组。谈晓牧等研究显示，急性脑梗死患者发病1～3个月后血浆Hcy升高，不利于其神经功能和正常生活能力康复。

2 Hcy与脑卒中的基因水平研究

研究显示，先天性β-胱硫醚合成酶缺乏可致Hhcy，发生心脑血管病。维生素B6、维生素B12、叶酸是Hcy代谢的辅酶，对Hcy水平有影响;Hcy代谢相关酶——亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C677T纯合子突变可致轻度血浆Hcy升高，特别是伴有血清叶酸降低及维生素B6摄入较少者。中国人有烹调时间过长的习惯，其可能导致上述维生素缺乏，引起血浆Hcy升高［5］。有资料对1 400例中国正常人调查发现，以血浆Hcy＞14.98 μmol/L为界，8%的正常人及50%的脑卒中患者高于此值，其中脑卒中患者MTHFR基因C677T突变率为50%。王利军等［6］对中青年脑梗死患者及正常者的MTHFR C667T基因型及血浆总Hcy(tHcy)进行检查，结果与正常者比较，脑梗死患者的MTHFR基因纯合子和杂合子突变率、T等位基因频率及tHcy异常率均明显升高(P＜0.05或 ＜0.01);提示Hhcy是中国中青年人群脑梗死发病的重要独立危险因素，MTHFR基因C677T位点突变可能是Hhcy的重要遗传因素，与其他危险因素存在交互作用。Kluijtman等研究显示，TT型的MTHFR酶活性最低，CT型酶活性中等，CC型酶活性最高;酶活性降低可致Hcy升高。傅毅等检测了不同神经系统疾病患者的血浆Hcy及其代谢酶基因，结果脑梗死和脑出血患者的Hcy明显高于其他疾病者，其CBS844ins68及MSA2756G基因突变频率明显低于国外报道;表明血浆Hcy水平与脑卒中发生有一定关系。

多数研究认为，Hhcy与血清维生素B6、维生素B12、叶酸水平及遗传基因突变有关，因环境和遗传因素影响血浆Hcy水平，故应用叶酸、维生素B6、维生素B12等可纠正Hhcy，减少缺血性CVD发生［7］。叶辉等［8］研究表明，血浆 Hcy升高在中国人脑卒中发生中起重要作用，但MTHFR基因C677T突变与Hcy水平无明显关系，且其与脑卒中发生无相关性。因此，控制血浆Hcy对预防心脑血管病有重要意义。

血浆Hcy受环境和遗传因素共同作用，单纯MTHFR基因C677T位点突变对脑卒中发生的影响不大，国外研究均有相似的结果。Salooja等检测了271例CVD患者和173例正常人的MTHFR C667T基因型，结果两者MTHFR基因C677T突变率比较无统计学差异。Lalouschek等对比了96例脑卒中患者及96例年龄、性别匹配的正常者，发现前者血浆Hcy明显高于后者，但二者的MTHFR C677T突变率比较无统计学意义。

3 Hhcy形成及其引发脑卒中的机制

目前，对Hhcy形成的原因尚不完全清楚。多数研究认为，营养(如维生素B6、维生素B12、叶酸)缺乏，MTHFR基因缺陷，某些药物(如氨甲蝶呤、利尿药、抗癫痫药等)，以及激素水平改变、慢性肾衰、血液透析、环境中毒性物质(如二硫化碳)、风湿性关节炎等均可引起血浆Hcy升高。此外，年龄、不健康生活方式(如长期吸烟、饮酒)、营养不良、肿瘤、甲状腺功能低下等疾病与Hcy有一定关系。

1969年，McCully对遗传性同型半胱氨酸尿症死亡患儿进行尸检，发现其体循环中存在广泛动脉血栓形成及动脉粥样硬化，因此提出Hcy升高可导致动脉粥样硬化的学说。血浆Hcy升高引起脑卒中的机制可能为［9］:①Hcy进入血浆后发生自氧化，生成Hcy二硫化物、Hcy混合二硫化物及Hcy硫化脂，并伴大量O－2、H2O2等氧自由基生成，引起血管内皮细胞损伤和毒性作用;细胞内S腺苷Hcy调控内皮细胞凋亡，引起内皮功能受损;血浆Hcy升高可抑制内皮细胞生长。②血管内皮与高水平Hcy长期接触后，其功能失调，抑制凝血因子V、Ⅻ活化调节蛋白和蛋白C活化，使血栓调控因子产生受阻，导致血栓形成。体外研究发现，血浆Hcy升高可使内皮细胞受体AnnexiaⅡ与纤溶酶原或组织型纤溶酶原激活剂结合受限，血液纤溶系统活性下降，易形成血栓。③Hcy升高可促使动脉平滑肌细胞增生，加速LDL-C氧化，削弱HDL-C的保护作用，增加泡沫细胞形成，使血管壁增厚，导致闭塞性血管病发生。因此，对脑卒中患者在综合治疗基础上应及早应用降低Hcy的药物。

4 Hhcy的干预治疗

4.1 饮食干预 饮食疗法是降低Hhcy的方法之一。Appel等研究发现，食用富含叶酸的水果、蔬菜、低脂奶制品，减少饱和脂肪酸食物，控制总脂肪摄入量，可明显降低 Hcy。Chait等将491例Hhcy患者随机分为两组，观察组用富含维生素饮食，对照组按自己的习惯饮食，结果观察组血浆Hcy下降10% ～15%，对照组无明显变化。

4.2 药物干预 正常血浆 Hcy为5～15 μmol/L，最近有学者认为，当其超过14 μmol/L时即应行干预治疗，将其控制在9 μmol/L以下。许多研究显示，维生素B6、维生素B12、叶酸治疗能使95%Hhcy患者的Hcy降至正常范围［10］，其对防止CVD发生有重要意义。王丽娟等将200例青年脑卒中并Hhcy患者随机分为叶酸、维生素B6、甲钴铵治疗组和对照组各100例，治疗4周后，治疗组血浆Hcy明显低于对照组，但两组神经功能康复无统计学差异。祖衡兵等［11］将脑卒中患者随机分为安慰剂组、B族维生素低剂量组与高剂量组，治疗4周后对照组、低剂量组、高剂量组的临床有效率分别为 4.4%、68.9%、69.4%，血浆 tHcy 分别下降 33.8%、35.6%;低剂量组、高剂量组有效率及tHcy下降率均明显高于对照组;表明高、低剂量B族维生素联合治疗脑卒中的疗效无统计学差异。甲钴胺为蛋氨酸合成酶辅酶，可将Hcy转化为蛋氨酸，参与蛋氨酸与Hcy代谢，从而降低Hcy。因此，甲钻胺作为防治脑卒中的基础用药值得进一步研究。

近年来，长期服用叶酸降低血浆Hcy能否降低心脑血管事件风险成为临床研究热点之一。大型临床试验表明，补充叶酸降低Hcy可明显降低脑卒中发生风险，降低Hcy最安全、有效的方法是补充叶酸。Wang等［12］对已发表的8项补充叶酸预防脑卒中的随机对照试验进行了Meta分析，显示补充叶酸可使Hhcy患者的脑卒中风险下降18%，无卒中病史者下降25%。此研究在世界范围内首先确定了补充叶酸对脑卒中的疗效，并明确了其最大受益人群是Hhcy患者，其为叶酸可降低血浆Hcy及其在脑卒中预防中的作用打下了循证基础。也有研究认为，脑卒中患者长期服用叶酸、维生素B6和维生素B12虽可降低血浆Hcy，但其不能减少颈动脉内膜厚度或增加血管内血流介导性血管扩张因子，不能明显降低患者的患病率或病死率。目前，临床上对叶酸、维生素B6和维生素B12可降低血浆Hcy的认识虽基本达成一致意见，但对其临床治疗意义、远期疗效及停药后的复发情况尚有待于进一步研究。

4.3 中医治疗 山楂、葛根素、银杏叶及多种复合方剂中含有大量苷类、有机酸类、黄酮类、萜类及多种维生素，研究表明，其不仅可明显降低血浆Hcy，还能减少心血管事件发生。罗集等［13］研究表明，康复治疗可明显降低冠心病患者的血浆Hcy，改善心功能，提高生活质量;与单纯药物组比较，药物+康复组躯体功能、心理健康、角色心理、活力/精力、身体疼痛和综合健康等6个领域评分均明显改善。张霁等观察了针刺疗法对脑梗死并Hhcy患者血浆Hcy的影响，以及其改善患者神经缺损程度的疗效;结果显示，针刺疗法能降低患者的Hcy，提高其生活质量。宋红梅等研究发现，针刺疗法有加速自由基清除、脑细胞功能修复作用，可扩张血管、抗血小板聚集、提高脑血流量、加速脑缺血恢复、改善运动和感觉障碍等。Boris等认为，针灸治疗可刺激中枢神经系统(脑和脊髓)释放化学物质，进入肌肉、脑和脊髓，其生化改变可能激发机体的自身修复功能，脑梗死患者行针灸治疗可能促使其脑组织重构。

总之，血浆Hcy升高与脑卒中密切相关，Hcy水平可作为脑卒中新的独立危险因素;早期检测患者血浆Hcy，对其升高者进行早期干预，有利于降低患者的Hcy，改善其预后。目前，对Hcy的临床研究、Hcy基因突变及突变基因易感性、Hhcy发病机制及治疗、Hcy升高与脑卒中的确切关系等，均需进一步研究。

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