Graves病患者治疗前后血小板参数变化的研究

杨 宁徐 援*张冬磊

(1.首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科，北京 100020;2.首都医科大学附属北京朝阳医院消化内科，北京 100020)

甲状腺功能亢进症(甲亢)是甲状腺腺体本身功能亢进，合成和分泌甲状腺激素增加所导致的甲状腺毒症。由于甲状腺激素过多，可以引起循环、消化、神经等系统兴奋性增高和代谢亢进等临床表现。引起甲亢的病因较多，但其中以Graves病(Graves disease，GD)最为常见。GD患者通常存在凝血及纤维溶解功能异常［1］，使其患血栓性疾病的可能性明显增加［2－4］。血小板在凝血过程中起到重要作用，凝血功能与血小板数量及其体积均有密切关系［5］。本研究检测GD患者治疗前后的血小板计数(platelet counts，PLT)、血小板平均体积(mean platelet volume，MPV)、血小板分布宽度(platelet distribution width，PDW)、大血小板比率(platelet－large cell ratio，P－LCR)以及血小板平均体积和大血小板比率治疗前后的差值(△MPV和△P－LCR)并对其进行研究，明确GD患者治疗前后血小板参数的变化及其意义。

1 资料和方法

1.1 研究对象

选择2009年7月至2009年12月间首都医科大学附属北京朝阳医院门诊就诊的GD患者275例，男性76例，女性199例。GD患者治疗后缓解(缓解组)199例，其中男性 54例，女性 145例，患者年龄17岁～84岁，平均年龄(39.44±13.19)岁;GD患者治疗后无缓解(无缓解组)76例，男性22例，女性54例，患者年龄15～77岁，平均年龄(37.49±14.12)岁。GD患者诊断均符合中国甲状腺疾病诊治指南临床甲状腺功能亢进诊断标准［6］。GD缓解患者为治疗半年以上且使用抗甲亢药物最小维持剂量或停药，检测甲状腺功能在正常范围内。除外标准:GD治疗期间症状反复、甲状腺恶性肿瘤和血液系统疾病等。

1.2 方法

所有患者均抽取肘正中静脉血3 mL，血液标本中无溶血和血凝块。使用Sysmex XS－800i(日本希森美康公司)血液分析仪及其专属试剂测定PLT、MPV、PDW和P－LCR共4项参数。PLT、MPV、PDW和P－LCR正常范围分别为(100～300)×109/L、(9.4～12.5)fL、(7.0～13.0)fL和13.0%～43.0%。△MPV和△PLCR为治疗前后MPV和P－LCR的差值。

1.3 统计学方法

应用SPSS 11.5统计软件。计量资料数据以均数±标准差表示，计数资料采用χ2检验。2组间均数显著性分析采用独立t检验、秩和检验和单因素重复测量数据方差分析法。使用Logistic回归进行分析并采用ROC曲线、灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值评价其诊断效果，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后2组血小板参数的比较

治疗前，缓解组和无缓解组的PLT及PDW相比差异无统计学意义，但2组间MPV和P－LCR相比差异有统计学意义(P＜0.05)(表1)。治疗后缓解组和无缓解组的PLT相比差异无统计学意义，但2组间的MPV、PDW及P－LCR相比差异有统计学意义(P＜0.01)(表2)。2组治疗前后PLT相比差异无统计学意义，但PDW治疗前后差异则有统计学意义。因为2组治疗前MPV和P－LCR基线不均衡无法直接比较，故对其治疗前、后的改变量△MPV和△P－LCR进行比较，△MPV和△P－LCR经比较差异均有统计学意义(表3)。

表1 治疗前缓解组和无缓解组血小板参数的比较Tab.1 Platelet volume indices of euthyroid group and hyperthyroid group before treatment

表2 治疗后缓解组和无缓解组血小板参数的比较Tab.2 Platelet volume indices of euthyroid group and hyperthyroid group after treatment

2.2 Logistic回归分析血小板参数及缓解指标

把性别、年龄、治疗前后的 PLT、MPV、PDW、P－LCR、△MPV和△P－LCR作为自变量带入Logistic回归(后退法，conditional)进行分析并建立回归方程(Chi－Square=95.71，P＜0.001)，方程的分类能力为81.5%。治疗前、后的P－LCR和治疗前的PLT均为提示GD治疗是否有效的独立因素。P－LCR治疗前升高和治疗后降低均提示GD治疗有效(P＜0.001)，治疗前P－LCR每升高一个单位提示GD可能缓解的OR值为1.505(95%CI:1.343～1.687)，治疗后P－LCR每降低一个单位提示GD可能缓解的OR值为1.531(95%CI:1.362～1.721)。治疗前PLT每升高一个单位提示GD可能缓解的OR值为1.012(95%CI:1.003～1.022)(表4)。

表3 缓解组和无缓解组治疗前后血小板参数变化Tab.3 Changes of platelet volume indices of euthyroid group and hyperthyroid group before and after treatment

根据治疗前、后的 P－LCR应用 SPSS软件绘制ROC曲线，治疗前ROC曲线下面积为 Az=0.596(P=0.014)，95%可信区间为(0.520～0.672)。治疗后ROC曲线下面积为Az=0.61(P=0.005)，95%可信区间为(0.535－0.685)。治疗前 P－LCR 大于24.85%对GD治疗缓解的灵敏度、阳性预测值分别为77.3%、81.9%。治疗后 P－LCR小于30.55%对GD治疗缓解的灵敏度、阳性预测值分别为78.2%、80.9%(表5)。

表4 血小板参数Logistic回归分析结果Tab.4 Logistic regression analysis of platelet volume indices

表5 P-LCR对GD治疗缓解的诊断价值Tab.5 Sensitivity and specificity for euthyroid of P-LCR in GD patients (%_)

3 讨论

甲亢患者存在凝血和纤溶功能异常，并有发生血栓性疾病的倾向［7－8］，其心、脑血管疾病的发生和病死率较正常人明显升高［9－11］。甲亢患者易出现血栓性疾病可能与甲状腺激素增高相关［12］。研究［9］显示游离三碘甲腺原氨酸浓度升高可使心血管疾病的发生率增加2.6倍。甲亢患者因子Ⅹ、组织纤溶酶原激活物等减少而抗纤维蛋白酶Ⅲ、纤溶酶原激活物抑制物－1、因子Ⅱ、因子Ⅸ等升高［8，13］。甲亢患者的血栓调节蛋白和纤维蛋白原较正常人升高［14－16］而活化部分凝血激酶时间则缩短［17］。甲亢患者的促红细胞生成素和抗磷脂抗体滴度较正常人升高［18－20］，而且凝血和纤溶功能异常，因此出现血栓性疾病的风险增大。

PLT是指外周血液中的血小板数量，反映血小板生成与衰老之间的动态平衡。研究［21］显示血液凝固不但受血小板数量影响，血小板体积的大小亦能影响其过程。血小板体积反映了血小板的年龄，年轻血小板的体积更大，易被激活并有更高的功能活性，MPV代表平均血小板体积大小，反映骨髓中巨核细胞增生、代谢和血小板的生成情况，体积＞20 fL的血小板称为大血小板。PDW代表血小板体积分布宽度，是反映血小板大小离散度的指标，是血小板再生率的良好指标。通常血小板数目减少时MPV和PDW均增加。P－LCR是大血小板比率，与MPV和PDW关系密切。

本研究显示治疗前2组间MPV和P－LCR相比差异有统计学意义。治疗后2组间MPV、PDW及P－LCR相比差异有统计学意义。治疗前后缓解组和无缓解组的PDW及△MPV、△P－LCR差异有统计学意义，而2组治疗前后PLT相比差异无统计学意义。甲亢患者可能由于血管内皮细胞受损导致微血栓形成，血小板消耗增多，反应性地引起骨髓巨核细胞增生，产生大体积的血小板并释放入血从而使均一性明显降低，因此MPV和P－LCR均可相对增高并且可能与病情严重程度相关。缓解组治疗前P－LCR较治疗后明显升高，提示血小板体积大且有更高的功能活性，在血液流变学改变时易形成血栓［22］。如果GD治疗有效则△MPV、△P－LCR 和 PDW 变化明显，MPV、P－LCR 和PDW较前下降从而使甲亢患者发生心、脑血管疾病的风险降低。本研究显示P－LCR对甲亢治疗后能否缓解有提示作用，治疗前P－LCR大于24.85%提示治疗后能够缓解的灵敏度、阳性预测值分别为77.30%和81.90%。治疗后PLCR小于30.55%提示治疗缓解的灵敏度、阳性预测值分别为78.20%和80.90%。治疗前P－LCR越大则经过治疗缓解的可能性就越大，治疗后则相反。

甲亢患者血液处于高凝状态，研究显示甲亢缓解后，血小板参数较前明显降低，因此对甲亢的有效治疗有助于减少血栓性疾病的发生。研究还显示P－LCR可作为评估甲亢患者治疗后能否缓解的指标。监测血小板参数特别是P－LCR的变化是辅助判断甲亢治疗效果的简便方法。

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