皮肤变态反应学发展回顾及展望

赵辨

（南京医科大学附属第一医院，南京 210029）

皮肤是人类与外界环境接触的最大器官，由于社会与环境不断的变化，皮肤变态反应疾病的发生与发展成为变态反应学科研究的一个重要方面。现就皮肤变态反应发展历史中的重大事件作一简要的回顾，激励我们重视和更加努力加强研究，为变态反应学科的发展作出新的贡献。

1 变态反应学发展回顾

变态反应学发展回顾参照文献[1，2]。

人体与外界环境直接密切接触的皮肤和呼吸两大器官在保障人体免受外界环境因子的伤害中起着重要的作用，但也是发生变态反应疾病主要部位。因此人类历史上最早记载的严重过敏反应(anaphylaxis)也表现在呼吸道及皮肤黏膜的症状。1565年意大利医学家Leonardo Bottallo首先描述了针对玫瑰等植物花朵出现的呼吸道症状，但并未给出病因和诊断。1819年英国医师John Bostok在《皇家医学学会》(《Royal Medical Society》)上报告夏季出现的眼部和鼻部不适，认为枯草是导致症状的病因，因而命名为“枯草热(hay fever)”；1869年英国医师 Charles Harrlson Blackley(1822～1900，)观察将花粉放置在皮肤破损处的反应，开创了变应原皮肤划痕试验。并于1873年报告了草属花粉是枯草热的直接病因。同样是枯草热患者的美国医师MorrillWyman于1872年出版《秋季卡他症(枯草热)》（《Autumnal Catarrh(hay fever)》)一书中指出豚草是枯草热病因，同时，还绘制了美国各州的花粉分布图。至此，部分变应性鼻炎(枯草热)的病因初步揭晓。

进人20世纪后随着科学技术的发展，免疫学家、化学家等的参与，变态反应科学在疾病的发病机制和治疗领域都取得了重大的进展。1902年法国生理学家Charles Richet和PaulPortier进行从水母触须中提取毒物的试验，他们将毒素注入狗体内，试图使狗获得对毒素的抵抗力，结果发现，当狗再次接受同样剂量或更小剂量的毒素注射后，很快出现呼吸困难，常在30min内死亡，由此提出，人体免疫系统在致敏后再次面对抗原暴露会产生严重反应，于是创用“anaphylaxis(过敏反应)”一词，描述机体再次接触抗原后快速发生的可危及生命的变态反应。CharlesRobertRichet因其在过敏反应领域的贡献获得1913年诺贝尔生理学和医学奖。

1906年奥地利儿科医师Baron Clemens von Pirquet根据希腊语的allos(其他的)和ergos(反应)合成了allergy(变态反应)一词，并在发表于德文期刊《Munchener Medizinische Wochenschrift》中的文章中首次使用。他观察到接受马血清注射治疗的白喉患者，第2次注射后常很快出现更严重的反应，同样的情况也见于接受天花疫苗注射的患者，由此推断这种血清病是人体产生对特定外源性蛋白质抗体，当再次接触该外源性血清抗原产生了“毒性”复合物而引起的一种危害性免疫反应。

1910年英国生理学家Henry Dale在研究麦角(ergot)的浸出物时发现其中含有一种能使平滑肌收缩的物质，命名为组胺(此前已能人工合成)。1911年他首次在动物小肠壁内发现组胺并明确了它的生理学特性，包括收缩平滑肌和扩张血管等，与变应性反应和过敏反应中(anaphylaxis)出现的症状相似。1953年James F．Riley和Georey B．West共同发现人体中的组胺主要来源于肥大细胞中的颗粒。

1921年，德国卫生学家Otto CarlW．Prausnitz和妇科医师HeinzKustner首次报告一个著明的试验。Kustner是对鱼过敏的荨麻疹患者，他把自己的血清注入Prausnitz皮内，然后将鱼浸出液在注射部位进行划痕实验，结果在此注射对鱼过敏血清的部位，诱起了荨麻疹反应。此试验称为普劳斯尼茨-屈斯特纳试验(Prausnilz-Kustner test，P-K试验)。提出过敏反应的敏感性可通过血清进入另一个体。推测P-K试验阳性的变应性疾病患者血清内存在“皮肤致敏因子”——反应素(reagin)，证实了人体内存在致敏抗体。，但由于其在血清中的含量很低，为进一步了解其生物学特性带来了巨大困难，对这一难题的破解花费了40余年的时间。直至1966年和1967年日裔美国学者Kimishige Ishzaka和Teruko Ishzaka，以及瑞典医师Hans Bennich和SGO Johansson分别发现变应性疾病患者血清中的反应素是IgE。

1938年，英国学者CharlesHalliley Kellaway发现动物肺组织中存在过敏反应慢反应物质 (slow reacting substance anaphylyaxis，SRS-A)。1979年瑞典医师和生物化学家Bengt ISamuelsson正式命名变应性炎症反应中的“慢反应物质”为白三烯。阐明SRS-A是白三烯LTC4、LTD4和LTE4的混合物，并指出SRS-A是哮喘中的炎性反应介质。Samuelsson以前的同事，美国化学家Elias James Corey找到了合成白三烯的方法，并阐明如何抑制白三烯的生物活性。Samuelsson由于在前列腺素领域的贡献，与瑞典生化学家Sune K．Bergstrom和John R．Vane分享了1 982年诺贝尔生理学和医学奖；Corey则由于在合成白三烯等物质领域的贡献，获得1990年诺贝尔化学奖。

在上述变态反应疾病发病机制研究获得重大成就的基础上，对变态反应疾病的治疗药物研究也有了重大的突破。1937年在瑞士出生的意大利药理学家Daniel Bouvet和他的学生Anne-Marie Staub在法国巴斯德研究所成功合成了第一个抗组胺药物，但由于毒性过高而无法应用于人体。经过反复尝试，终于在1944年合成了可用于人体的抗组胺药物吡拉明(pyrilamine)，又称新安替根。1942年和1943年法国生物学家Bemard N．HaIpem和美国学者George Rieveschl先后分别研制成功苯苄乙二胺(phenbenzamine，安替根，Antergan)和苯海拉明(diphenhydramine)。研究发现，应用抗组胺药物可防止豚鼠出现过敏反应，至此，组胺与变态反应的关系被最终确定。Bouvet因其在抗组胺药物研究领域的贡献获得1957年的诺贝尔生理学和医学奖。

1935年Kendall成功地从肾上腺中提取出可的松。默克制药公司的科学家成功解决了纯化工艺，1948年美国医师Philip Showalter Hench和化学家Edward Calvin Kendall将可的松(cortisone)成功用于治疗风湿性关节炎。此后皮质类固醇激素的开发和应用对于变应性疾病的治疗具有里程碑的意义。Hench和Kendall因为在肾上腺皮质激素领域的贡献，与瑞典化学家Tadeus Reichstein共同获得1950年诺贝尔生理学和医学奖。

进入20世纪80年代，伴随着分子生物学等新兴学科的发展，变态反应科学也进入了高速发展的轨道。近20余年来，卫生假说、Thl-Th2失衡学说、最轻持续感染假说等一系列相关理论的提出，极大地丰富了我们对变应性疾病的理解。

2 皮肤变态反应科学的研究和发展

皮肤变态反应科学的研究和发展参照文献[2-4]。

早在公元7世纪，隋朝巢元方编著的《诸病源侯论》中即提出漆疮是人“禀性畏漆”所致，“但见漆便中其毒”。可见很早已认识到简单化学品引起的接触性皮炎。

1847年Stadeler详细描述应用浸有香膏的吸水纸片放在人皮肤上重现皮肤损害的经过。1884年Neisser报告了8例外敷碘仿激发碘仿皮炎。真正开创斑贴试验技术用于过敏性皮炎的研究，公认是Josef Jadasson于1895年9月23日在奥地利格拉茨城举行的第五届德国皮肤科协会（German Dermatologic Association）上的报告。发表于1896年会议汇编中。在其报告中还认识到简单化合物可引起迟发性过敏反应。

在Jadasson应用斑贴试验研究过敏性皮炎同时，1897年法国昆虫学家Jean-Henri Fabre报告了毛虫（caterpillars）在他自己皮肤上作用。他用1平方英寸的方形吸水纸，浸有毛虫的毛浸出液放在前臂掌侧。次日除去，在复盖吸水纸的部位出现境界清楚的红斑轻度肿胀。他又进一步研究了毛虫各个部位的浸出物对皮肤的作用。Fabre方法的意义在于许多皮肤变态反应学家在过去几十年用于对分离出的各种有毒物质对皮肤的作用（刺激性或变态反应性）研究，不仅是各种植物或动物不同部位而且还有其他天然产生的物质以及现代工业产品。

Fabre的试验证实毛虫的毛可引起的常见皮肤反应即接触性荨麻疹。其后Jean-Marie Lachapelle在重复这一试验时发现，不仅是在20min时产生荨麻疹反应，2d后还会发生另一湿疹性反应即免疫性蛋白质接触性皮炎。

斑贴试验技术和接触性皮炎研究另一先驱者是Bruno Bloch。1911年在瑞士巴塞尔对斑贴试验的敷贴大小、部位、观察反应时间等作了详细叙述。并强调正常人与敏感者的区别在于迟发的反应。在接触变应原的研究中，他在苏黎士大学合成Primula obconicaa中的植物特异变应原樱草素（primin）。还扩展应用标准系列抗原作为诊断接触性皮炎的技术。首次报告系统性接触性皮炎。1939年PoulBonnevie，哥本哈根职业病学教授、在苏黎士大学工作时的Bruno Bloch助手，进一步扩展了Bloch的有限的标准系列抗原并发表于著名的环境皮肤病学（environmental dermatology）参考书中。值得一提的是1962年成立常规斑贴试验标准化斯堪的纳维亚会议。1967年此会议扩大成立为国际接触性皮炎研究组（International Contact Dermatitis Research Group，ICDRG）。Niels Hjorth担任主席20多年期间，于1975年组织了第一次接触性皮炎国际学术会议。促进了各国对接触性皮炎的研究和提高，相继成立国家或国际的接触性皮炎研究组。对环境皮肤病学的发展作出很大的贡献。

1912年Bernstein MJ首次报告工厂工人因接触二硝基氯苯（dinitrochlorobenzene，DNCB）发生接触性皮炎，1928年证实在生产DNCB工厂的大批工人中对其过敏。引起许多皮肤科及变态反应专家的关注。曾试图应用Prausnitz-Kustner被动转移方法寻找血清中引起过敏的物质，但均未成功。Landsteiner K的研究有着突出的贡献。他不仅证明化学结构与变态反应性的发生有关、提出小分子化合物需和大分子载体相结合才能引起皮肤敏感。1942年他报告了进行DNCB接触性皮炎豚鼠模型的被动转移试验时，同时注射混有腹腔渗出液中的细胞成分至未致敏的豚鼠后而获得被动敏感性的转移。随后了解到能成功被动转移悬液中的细胞是致敏的淋巴细胞。

20世纪50年代左右我国老一辈皮肤科学家为发展皮肤变态反应学作了很多工作。青岛医学院穆瑞五教授，上海第二医学院瑞金医院朱仲刚教授从事职业性皮肤病研究发表多篇著作。1982年在全军第二届皮肤科专业学术会议上朱仲刚教授作了接触性皮炎动物模型研究方法的专题报告。大连医学院周辉教授应用巴豆油研究刺激性接触性皮炎。南京医科大学郭锡麟教授开展了接触性皮炎斑贴试验诊断技术，制定斑贴试验的技术常规。上海医科大学杨国亮教授首次报告了药疹的一种特殊类型-大疱性表皮松解型药疹（当时称为大疱性表皮松解萎缩型药疹）。他们对我国皮肤变态反应学的建立作了开创性工作。

3 皮肤变态反应学近代发展

皮肤变态反应学近代发展参照文献[5，6]。

由20世纪进入21世纪，随着免疫学、分子生物学、遗传学的飞速发展，极大地丰富了皮肤变态反应学的内容。Werner JPichler提出p-i学说（pharmacologicl interaction of drugwith immune receptor），即有的化学药物可以无需与肽或蛋白质形成共价键结合再和MHC-肽形成复合物提呈给T细胞，而是直接与特异性T细胞结合而发生过敏反应。使我们对药物过敏的发病机制上有了新的认识。在T细胞亚群及细胞因子研究的基础上，对Ⅳ型变态反应药疹进一步分为4个亚型。扩展了Gell-Coombs变态反应分类法。

4 结语

变态反应学的发展离不开免疫学的进展。皮肤变态反应疾病是免疫学和变态反应学研究的重要窗户。皮肤是人类与外界环境接触的最大器官，起着维持人体与外界环境的平衡，保障内部器官正常功能的运行。因而也是发生变态反应疾病最常见的器官。皮肤变态反应疾病中有许多问题还没有解决。例如，为什么口服或注射药物发生的药疹多数只有皮肤表现而没有其他器官的表现？为什么肝脏是药物代谢的重要器官，代谢后的药物发生药疹而不常发生在肝脏？深入皮肤变态反应疾病的研究，不仅对皮肤变态反应疾病的诊断、治疗、预防得到提高，而且将会对免疫学及变态反应学的发展作出应有的贡献。

［1］ 张罗，韩德民，顾之燕.变态反应科学简史[J].中国耳鼻咽喉头颈外科，2007，14（7）：445-448.

［2］ BaerRL.Cutanneous immuninology-then and now[J].Arch Dermatol,1976,112:1661-1885.

［3］ Lachapelle JM.Evolution of patch testing[J].Dermatitis,2009,20:316-321.

［4］ Alikhan A,Maibach HI.Allergic contact dermatitis:the future[J].Dermatitis,2009,20:327-333.

［5］ Pichler WJ.Pharmacological interaction of drugs with antigenspecific immune receptors:the p-i concept[J].Curr Opin Allergy Clin Immunol，2002，2：301-305.

［6］ Pichler WJ.Immune mechanism of drug hypersensititivity[J].ImmunolAllergy Clin North Am,2004，24：373-397.