阿莫沙平马来酸盐混粉吸湿性研究

林祖武，刘建涛，何金梅（湖北宜城市中医医院，宜城市 441400）

阿莫沙平马来酸盐混粉吸湿性研究

林祖武＊，刘建涛，何金梅（湖北宜城市中医医院，宜城市 441400）

目的：对阿莫沙平马来酸盐直接压片混粉进行吸湿性研究，为粉末直接压片工艺的推广提供依据。方法：取阿莫沙平马来酸盐混粉置于不同相对湿度（31%、43%、75%和92.5%）环境中，通过测定不同时间吸湿增重得到吸湿平衡时间并计算吸湿率，绘制吸湿平衡曲线得到临界相对湿度。结果：阿莫沙平马来酸盐混粉临界相对湿度为75%，其吸湿平衡时间为3d。结论：本研究为粉末直接压片工艺的工业化生产控制合理的相对环境湿度及工艺的推广提供了科学依据。

阿莫沙平马来酸盐；混粉；粉末直接压片；工艺；临界相对湿度；吸湿性

阿莫沙平马来酸盐为双重多巴胺和5-羟色胺受体激动药，该药于2009年在美国批准上市，剂型为舌下含片[1]，规格有每片5、10mg 2种，临床上主要用于抗抑郁、抗躁狂型抑郁症和抗精神分裂疾病。

目前上市的阿莫沙平马来酸盐舌下片制备工艺采用冻干法，而采用直接压片方式制备阿莫沙平马来酸盐舌下片，工艺过程相对简单。但因直接压片中间体混粉吸湿性性质对工艺过程的影响极为重要，为此笔者针对直接压片中间体混粉进行吸湿性研究，旨在优化出适合于直接压片的环境湿度条件，确保直接压片工艺过程的连续性和工艺的稳定性。

1 仪器与试药

1.1 仪器

YA100恒温恒湿生化培养箱（黑龙江哈尔滨东联试验设备有限公司）；MD50电子天平（德国赛多利斯集团）；药品稳定性试验箱（重庆市永胜试验仪器厂）。

1.2 试药

阿莫沙平马来酸盐（上海华升华工科技有限公司，批号：20100201，纯度：99.5%）；甘露醇（上海昌维药用辅料有限公司，批号：20100501）；聚乙烯吡咯烷酮（型号：VA64，国际特品有限公司，批号：1089031）；十二烷基硫酸钠（湖南尔康制药有限公司，批号：20100301，药用级）。

2 方法与结果

2.1 阿莫沙平马来酸盐混粉的制备

依次称取处方量阿莫沙平马来酸盐、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠适量，按照等量递加原则，混合均匀后，备用。

2.2 饱和盐溶液的配制及相对湿度（RH）

临界相对湿度（CRH）的原理为：当饱和溶液的蒸汽压与空气中的水蒸汽分压相等时，即达到CRH。为此根据不同的饱和盐溶液，可以建立不同的RH的环境。依据文献[2]，配制以CaCl2·6H2O、K2CO3·2H2O、NaCl和 KNO3为溶质形成的饱和盐溶液，其RH分别为31%、43%、75%和92.5%。

2.3 吸湿平衡时间的测定[3]

取“2.2”项下不同的饱和盐溶液，分别置于不同的玻璃干燥器底部，在干燥器的中间位置加一挡板后，内置称量瓶，并将玻璃干燥器在恒温恒湿生化培养箱内放置24h至恒湿。

称取阿莫沙平马来酸盐混粉约2g，置于称量瓶中，精密称定，将瓶盖打开，放入干燥器上部，置于25℃恒温恒湿培养箱中，平行操作3份，分别于2、4、8、24h及3、5、10d时取出称重。每种湿度条件下，混粉重量不变或增加较小时，即可判断此种湿度条件下混粉吸湿性试验结束。

根据不同湿度条件下吸湿增重变化，计算吸湿率，同时记录不同湿度条件混粉达到吸湿平衡时间。吸湿率＝（吸湿后混粉重量－吸湿前混粉重量）/吸湿前混粉重量×100%。

不同湿度条件下混粉吸湿增重数据详见表1，吸湿率结果见表2。

表1 不同湿度下不同时间混粉吸湿增重数据（g，n＝3）Tab 1 The growth of moisture of mixed powder under different humidities at different time（g，n＝3）

表2 不同湿度下不同时间混粉吸湿率结果（%%，n＝3）Tab 2 The moisture absorption rate of mixed powder under different humidities at different time（%%，n＝3）

由表1、表2结果表明，阿莫沙平马来酸盐混粉在RH分别为31%、43%、75%和92.5%的条件下，其达到吸湿平衡的时间分别为4h、24h、3d和10d。

2.4 吸湿平衡曲线的绘制和临界相对湿度的确定

根据不同湿度条件混粉达到吸湿平衡的时间，以RH为横坐标，吸湿率为纵坐标，绘制吸湿平衡曲线，详见图1。

图1 混粉吸湿平衡曲线Fig 1 Moisture equilibrium curve of mixed powder

将吸湿平衡曲线平缓部分与陡峭部分分别做切线，2切线交点所对应的RH（约75%），即为混粉的CRH，故混粉适合压片的环境湿度以75%较宜。在此湿度条件下，达到吸湿平衡时间为3d。

3 讨论

目前国内对直接压片的中间体质量的控制不太注重，而国外对直接压片的中间体控制考虑相对全面。而且粉末压片与颗粒压片比较，前者流动性差，其重要原因在于粉末的比表面积大于颗粒，因此流动性小于颗粒，其最为关键的影响因素在于粉末比表面积大，吸湿性更强。

但关于此方面的研究，国内报道较少，加之《中国药典》仅对原料药的吸湿性有一定要求，因此对制剂中间过程关键属性的研究比较忽视。笔者在实际生产试制过程中多次发现，选择粉末直接压片能够简化工艺步骤，但是由于这种工艺具有较强的吸湿性从而影响连续生产时制剂的质量，而这种影响质量的原因多数研究者并未发现，因此这种工艺未能得到推广。为此，笔者针对这样的现状，展开了研究。同时有必要说明的是：《药品生产质量管理规范》（GMP）中规定生产时对环境的湿度要求通常为RH 45%～65%，温度18～25℃，而此要求下对片剂而言多为颗粒压片，粉末直接压片的相当少。而笔者认为，通过对混粉吸湿方面的研究，可以为推广粉末直接压片的工艺提供依据。当然，制约压片成型的因素不仅只有吸湿性这一因素，粉末的粒径、堆密度等都可制约成型。

上市产品选用冻干法制备舌下片[4]，该工艺复杂且运行周期较长，制备过程包括溶配、分装、冷冻干燥、包装等。而笔者选用直接压片的方式能够简化其工艺，制备过程包括混合、压片、包装。仅就冷冻干燥此步骤而言，通常时间至少需要28h，而相同产量下直接压片过程通常在6h即可完成。但因混粉的吸湿性极有可能对制备工艺的连续性和稳定性造成影响，成为制约其推广的因素，因此国内对此工艺采用较少。通过吸湿性研究，有效寻找到适合制片的湿度因素；同时展开CRH的研究[5]，建立了压片环境的RH要求，那么适合此工艺压片的药物范围会扩大。

本试验为工业化生产控制合理的相对环境湿度提供科学依据，也会粉末直接压片工艺的推广提供了有力的证据。

[1] 钱连华，蒋正言.新的抗抑郁药物-第二代抗抑郁剂[J].四川精神卫生，1990，3（2）：146.

[2] 周士琨.固体药剂的稳定性[M].北京：人民卫生出版社，1984：214.

[3] 国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010：附录5、附录208.

[4] Anon.Highlights of prescribing information[EB/OL].http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/022117s000lbl.pdf.2010-09-14.2011-09-13.

[5] 陆 彬.固体制剂吸湿性研究进展[J].中国药师，2007，10（5）：445.

Hygroscopicity Study of Amoxapine Maleate Mixed Powder

LIN Zu-wu，LIU Jian-tao，HE Jin-mei（Yicheng Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine of Hubei Province，Yicheng 441400，China）

OBJECTIVE：To study the hygroscopicity of Amoxapine maleate direct compression mixed powder，and to provide reference for the promotion of direct powder compression.METHODS：Amoxapine maleate mixed powder was placed in desiccators with different relative humidities（31%，43%，75%and 92.5%），then the growth rate of moisture was measured at different time to obtain moisture absorption balance time and moisture absorption rate was calculated，and the moisture equilibrium curve was drawn to achieve critical relative humidity.RESULTS：The critical relative humidity of Amoxapine maleate mixed powder was 75%，and moisture absorption balance time was 3days.CONCLUSION：The study provides scientific basis for reasonable relative humidity control of industrial production of direct powder compression and the promotion of technology.

Amoxapine maleate；Mixed powder；Direct powder compression；Technology；Critical relative humidity；Hygroscopicity

R943

A

1001-0408（2011）45-4271-02

＊主管药师。研究方向：药事管理、药物制剂。E-mail：1317327744@qq.com

2011-08-21

2011-09-15）