合成(R)-2-异戊氧基丙醇的新方法*1

张文睿, 陈中祝, 曹金鑫, 邓金根, 朱 槿

(1. 中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都 610041; 2. 中国科学院 研究生院，北京 100049)

手性醇是制备手性化合物的一类重要中间体，其衍生物广泛应用于药物、农用品、香水、调味料等的制备，具有极大的商业价值[1]。为此手性醇类化合物的合成方法得以迅速发展[2～4]，大量文献报道了通过氢化硅烷化、硼氢化、生物酶还原和转移氢化等不对称催化方法制备手性醇类化合物。另外，也可通过手性的底物为原料进行全合成制得手性醇类化合物[5]。

对于手性1,2-丙二醇衍生物的合成，文献方法[5～7]主要以L-乳酸乙酯为原料，首先用二氢吡喃保护醇羟基，再用LiAlH4将酯还原为醇，然后保护伯醇，脱去仲醇上的保护基团后，再用所需的各类不同的烷基取代仲醇，最后脱去伯醇上的保护基团得到手性1,2-丙二醇衍生物，反应通常需要7步才能完成，总产率均小于40%。

在实际应用文献[5～7]路线时，发现还原酯需要使用大量LiAlH4，有极大的安全隐患。为此，本文设计了一条新的合成路线：以易得的(R)-1,2-丙二醇(2)为原料，经伯醇羟基保护、仲醇O-异戊基取代、脱羟基保护三步反应合成了(R)-2-异戊氧基丙醇(1， Scheme 1)，总产率大于60%，其结构经NMR和MS确证。新的合成方法避免了使用LiAlH4，且步骤少、操作简便安全、产率相对文献方法有较大提高。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Perkin-Elmer-341型自动旋光仪;Brucker-300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);电喷雾电离Bruuker Daltonics Inc P-SIMS-Gly型高分辨质谱仪。

所用试剂均为国产分析纯;Et3N, THF，二氯甲烷(DCM)和氯仿(CHCl3)等均作常规除水处理。

1.2 合成

(1) (R)-1-三苯基甲氧基-2-丙醇(3)的合成

在反应瓶中加入214.5 mL(200 mmol)的DCM(300 mL)溶液和Et3N 83 mL(600 mmol)，冰水浴冷却，搅拌下缓慢滴加三苯基氯甲烷55.8 g(200 mmol)的DCM(200 mL)溶液，滴毕，于室温反应8 h[TLC跟踪,展开剂:V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶5,下同]。依次用水、1 mol·L-1盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，用石油醚重结晶得白色固体355.1 g,产率86.7%, m.p.80.3 ℃～81.4 ℃;1H NMRδ: 1.10(d,J=6.3 Hz, 2H), 2.37(s, 1H), 2.99(t,J=5.7 Hz, 1H), 3.11～3.15(m, 1H), 3.95～4.00(m, 1H), 7.22～7.33(m, 9H), 7.42～7.45(m, 6H);13C NMRδ: 18.9, 67.0, 68.9, 86.6, 127.1, 127.8, 128.6, 143.8; HR-MS(ESI): Calcd for C27H32O2Na{[M+Na]+} 341.151 7, found 341.152 3。

(2) (R)-2-异戊氧基丙氧基三苯基甲烷(4)的合成

在烧瓶中加入355 g(170 mmol)和THF 400 mL,搅拌下于室温缓慢加入NaH 13 g(530 mmol),回流反应5 h(无气泡产生);加入溴代异戊烷，回流反应16 h(TLC跟踪)。用1 mol·L-1盐酸洗至水相pH值小于3，乙酸乙酯(3×300 mL)萃取，合并萃取液，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状液体91 g(其中含有大量NaH中的油),经柱层析[梯度洗脱剂: 石油醚,V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶10]分离得淡黄色油液体4 54.6 g,产率81%;1H NMRδ: 0.96(d,J=6.6 Hz, 6H), 1.17(d,J=6.3 Hz, 3H), 1.50(dd,J=6.9 Hz, 13.8 Hz, 2H), 1.75～1.78(m, 1H), 2.98～3.03(m, 1H), 3.20～3.25(m, 1H), 3.54～3.62(m, 3H), 7.22～7.35(m, 9H), 7.50～7.53(m, 6H);13C NMRδ: 17.7, 22.6, 22.7, 25.0, 38.6, 67.5, 67.8, 74.9, 86.4, 126.8, 127.7, 128.7, 144.2; HR-MS(ESI): Calcd for C27H32O2Na{[M + Na]+} 411.230 0, found 411.232 1。

(3)1的合成

在烧瓶中加入4 54.6 g(140 mmol)的DCM(400 mL)溶液和Et3SiH 70 mL(420 mmol),搅拌下缓慢加入TFA(三氟乙酸)30 mL(420 mmol)，于室温反应30 min(TLC跟踪)。减压旋干溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，依次用水、饱和食盐水洗涤，浓缩得黄色油状液体，静置析晶，过滤，滤液浓缩得黄色液体(56 g),经柱层析[洗脱剂:V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=10 ∶1]分离得淡黄色油状液体117.8 g,产率87.0%;1H NMRδ: 0.88(d,J=6.6 Hz, 6H), 1.06(d,J=6.6 Hz, 3H), 1.50(dd,J=6.6 Hz, 13.2 Hz, 2H), 1.75～1.78(m, 1H), 2.98～3.03(m, 2H), 3.20～3.25(m, 1H), 3.54～3.62(m, 3H), 5.01(s, 1H);13C NMRδ: 18.1, 24.1, 24.2, 26.1, 39.8, 68.9, 70.2, 76.1; HR-MS(ESI): Calcd for C8H18O2Na{[M + Na]+} 169.120 4, found 169.125 7。

2 结果与讨论

为得到手性二醇化合物7，我们曾考虑改进文献[5～7]方法，直接用(S)-乳酸甲酯(5a)与溴代异戊烷反应(见Scheme 2),结果表明该方法会使5a的手性碳发生消旋，不能得到光学纯的6a；而换用(S)-甲基-3-羟基丁酸甲酯(5b)与溴代异戊烷反应，只能得到了酯基α-位取代的产物，而不是预期的6b。

在对2的伯醇进行保护(见Scheme 1)时，首先选用三甲基氯硅烷进行保护，但得到部分双羟基保护的副产物，且单保护产物水溶性较好，大量存在于水相中，不易分离纯化；而使用苄溴进行保护时[8]，产率较低；最后选用三苯基氯甲烷进行保护，该保护基对伯醇具有良好的选择性，得到高收率的3。

在纯化4时，采用柱层析分离的方法，先用弱极性的石油醚完全洗脱NaH中含的油；再换用混合溶剂[V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶10]分离出弱极性的4，达到良好的层析分离效果。

在纯化1时，由于其水溶性较好，应尽量避免水洗，以减少产率损失，用饱和食盐水洗一次即可。

[1] Wisman R V, De Vries J G, Deelman B J,etal. Kinetic studies on the asymmetric transfer hydrogenation of acetophenone using a homogeneous ruthenium catalyst with a chiral amino-alcohol ligand[J]. Organic Process Research & Development,2006,10(3):423-429.

[2] Knowles W S. Asymmetric hydrogenations(nobel lecture)[J].Angewandte Chemie International Edition,2002,41(12):1998-2007.

[3] Noyori R. Asymmetric catalysis:Science and opportunities(nobel lecture)[J].Angewandte Chemie International Edition,2002,41(12):2008-2022.

[4] Sharpless K B. Searching for new reactivity(nobel lecture)[J].Angewandte Chemie International Edition,2002,41(12):2024-2032.

[5] Brunsveld L, Zhang H, Glasbeek M,etal. Hierarchical growth of chiral self-assembled structures in protic media[J].Journal of the American Chemical Society,2000,122(26):6175-6182.

[6] Henze O, Feast W J, Gardebien F,etal. Chiral amphiphilic self-assembledα,α′-linked quinque-, sexi-,and septithiophenes:Synthesis,stability and odd even effects[J].Journal of the American Chemical Society,2006,128(17):5923-5929.

[7] Peterca M, Percec V, Imam M R,etal. Molecular structure of helical supramolecular dendrimers[J].Journal of the American Chemical Society,2008,130(44):14840-14852.

[8] Sirkecioglu O, Karliga B, Talinli N. Benzylation of alcohols by using bis[acetylacetonato]copper as catalyst[J].Tetrahedron Letters,2003,44(46):8483-8485.