新型N-取代酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的合成*1

李 慧, 章文军, 梁 莉

(河北工业大学 化工学院,天津 300130)

抑郁症已成为现代社会的常见疾病、且发病率正在快速攀升[1]。 现有临床使用的抗抑郁药物一般在开始服药的第2周～6周后才能出现抗抑郁作用[2]，SSRIs[选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂]虽然在这方面有所改进，但仍有2周～4周的起效时间[3]，新作用机制的第三代抗抑郁药物度洛西汀[N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺]也仍有1周～2周左右的时间。因此对更加快速起效的药物研究刻不容缓。拼合原理应用到抗抑郁药物研究中，称为SSRI‘plus’法[4],由此法制得的超级的SSRI‘plus’化合物[5]可同时对5-HT再摄取受体和一个或几个其它受体具有较高的亲合性，同时发挥两种药效团的作用；能够提供快速的作用时间、极好的临床效果、很少的副作用。通过SSRI‘plus’法能设计出双重、三重作用机制的多靶点抗抑郁药物。5-HT1A受体阻滞剂(芳香哌嗪)与抗抑郁药的主要结构相连所得到的新型化合物[2，6]，有可能对抑郁症的治疗起效更快、药效更高。

为了得到具有更好抗抑郁活性的新型化合物，本文以抗抑郁药度洛西汀为起始原料，通过N-酰化反应或N-烷基化反应与取代酰氯(1a～1d)拼合，制得5个新型N-取代酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(3a～3e, Scheme 1)，其结构经1H NMR, IR和MS表征。

期望3具有多重作用机制,从而能够快速起效,且具有更好的抗抑郁活性。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker AC-P 300/75型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Vector 22型傅里叶变换红外光谱仪(涂膜或KBr压片)；Thermo Finnigan LCQ Advantage型质谱仪。

度洛西汀和对硝基苯基单酰基哌嗪,自制;其余所用试剂均为分析纯;溶剂用常规方法除水；柱层析硅胶100目～200目。

1.2 合成

(1)3a～3d的合成(以为3a例)

在三口瓶中加入度洛西汀3.87g(13 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液和Et3N 2.92 mL(21 mmol),搅拌下于室温反应20 min;冷却至室温，缓慢滴加对氯苯甲酰氯(1a) 3.2 g(18 mmol)，滴毕，反应3.5 h。减压蒸除溶剂，加水(50 mL)溶解，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并萃取液，用水洗涤，无水硫酸镁干燥,减压(0.4 kPa～1.0 kPa)蒸除溶剂,残余物经硅胶柱层析[洗脱剂: A=V(乙酸乙酯) ∶V(乙醇)=3 ∶1]分离得红褐色胶状物N-对氯苯甲酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(3a) 3.68 g。

用类似方法合成红褐色胶状物3b～3d。

3a: 收率65%;1H NMRδ: 8.36～8.33(m, 1H, ArH), 7.88～7.85(m, 1H, ArH), 7.59～7.56(m, 2H, ArH), 7.49～7.39(m, 2H, ArH), 7.38～7.35(m, 4H, ArH), 7.28～7.18(m, 2H, ArH), 6.90～6.85(m, 2H, ArH), 5.92～5.88(m, 1H, 1-H), 3.25～2.82(m, 5H, 3-H， NCH3), 2.52～2.32(m, 2H, 2-H); IRν: 3 062, 2 960, 1 705, 1 627, 1 545, 1 396, 1 265, 840, 771 cm-1; ESI-MSm/z: 473{[M+H]+}。

3b: 收率68%;1H NMRδ: 8.35(m, 2H, ArH), 8.23～8.19(m, 2H, ArH), 8.15～8.13(m, 1H, ArH), 7.77～7.72(m, 1H, ArH), 7.30～7.21(m, 4H, ArH), 6.97～6.90(m, 2H, ArH), 6.81～6.65(m, 2H, ArH), 5.87～5.84(m, 1H, 1-H), 3.81～3.78(m, 2H, 3-H), 3.16～3.11(s, 3H, NCH3), 2.37～2.35(m, 2H, 2-H); IRν: 3 066, 2 925, 1 685, 1 601, 1 507, 1 385, 1 298, 850, 775 cm-1; ESI-MSm/z: 447{[M+H]+}。

3c: 收率71%;1H NMRδ: 8.32～8.30(m, 1H, ArH), 7.80～7.77(m, 1H, ArH), 7.50～7.39(m, 3H, ArH), 7.20～6.85(m, 5H, ArH), 5.77～5.73(m, 1H, 1-H), 3.40～2.70(m, 5H, 3-H, NCH3), 2.49～2.35(m, 2H, 2-H), 2.31～2.29(m, 1H, CH), 2.05～1.86(m, 4H, CH2),1.64～1.37(m, 6H, CH2); IRν: 3 068, 2 988, 1 748, 1 611, 1 457, 1 397, 1 354, 1 235, 711 cm-1; ESI-MSm/z: 408{[M+H]+}。

3d: 收率%;1H NMRδ: 8.42～8.39(m, 1H, ArH), 7.85～7.83(m, 1H, ArH), 7.51～7.47(m, 2H, ArH), 7.43～7.29(m, 2H, ArH), 7.26～7.17(m, 3H, ArH), 7.06～6.68(m, 5H, ArH), 5.76～5.74(m, 1H, 1-H), 3.61～3.58(m, 2H, 3-H， NCH3), 2.90～2.92(s, 3H, NCH3), 2.59～2.45(m, 2H, 2-H), 1.26(m, 9H, CH3in Bu); IRν: 3 063, 2 962, 1 689, 1 625, 1 520, 1 235, 845, 713 cm-1; ESI-MSm/z: 458{[M+H]+}。

(2)3e的合成

在反应瓶中加入度洛西汀5.95 g(20 mmol)的二氯甲烷(80 mL)溶液和Et3N 4.2 mL(30 mmol),搅拌下于室温反应20 min;冰水浴冷却下缓慢滴加氯乙酰氯1.9 mL(24 mmol),滴毕，于室温反应2.5 h。减压蒸除溶剂，加水(100 mL)溶解，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥得褐色胶状物N-氯乙酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(2) 6.43 g,收率86%。

在反应瓶中加入2 2.991 g(8 mmol)的乙腈(80 mL)溶液,Et3N 2.22 mL(2 mmol)和NaI 4.3 mg，搅拌下于室温加入N-对硝基苯甲酰哌嗪1.88 g(8 mmol),于80 ℃反应7 h。减压蒸除溶剂，加水(50 mL)溶解,用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂: A=4 ∶1)分离得黄褐色胶状物N-[(N-对硝基苯甲酰基)哌嗪-N′-乙酰基]-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(3e) 2.29 g，收率50.1%;1H NMRδ: 8.36～8.34(m, 2H, ArH), 8.31～8.20(m, 2H, ArH), 8.15(m, 1H, ArH), 7.80～7.78(m, 1H, ArH), 7.66～7.51(m, 2H, ArH), 7.47～7.40(m, 2H, ArH), 6.95～6.84(m, 2H, ArH), 6.80～6.73(m, 2H, ArH), 5.70～5.66(m, 1H, 1-H), 3.80～3.76(m, 4H, 5-H), 3.71～3.69(m, 2H, 4-H), 3.52～3.48(m, 2H, 3-H), 3.04～2.97(s, 3H, NCH3), 2.52～2.49(m, 4H, 6-H), 2.21～2.18(m, 2H, 2-H); IRν: 3 060, 2 973, 1 689, 1 600, 1 495, 1 410, 1 256, 826, 750 cm-1; ESI-MSm/z: 573{[M+H]+}。

2 结果与讨论

仲胺与酰氯(1a～1d)的酰化反应，反应物的理论摩尔比为1 ∶1，为了使度洛西汀反应进行得更完全，1应稍微过量，为度洛西汀的1.2倍～1.4倍，三乙胺作为缚酸剂，酰氯较活泼，一般采用室温或低温反应。

合成2时，反应强烈快速，滴加氯乙酰氯要控制在0 ℃左右。氯代酰胺与芳基哌嗪之间的反应属于亲核取代反应，非质子极性溶剂有利于反应的进行，故选择乙腈作溶剂，在反应混合物中加入碘盐，可促进卤素交换，从而增加氯代烃的反应活性，所以在反应中以适量NaI作催化剂。

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