钠-葡萄糖同向转运蛋白2(SGLT2)及其抑制剂研究进展

王 晶，刘 哲

(1.延安大学附属医院内分泌科；2.延安大学附属医院心血管科，陕西 延安 716000)

钠-葡萄糖同向转运蛋白2(SGLT2)及其抑制剂研究进展

王 晶1，刘 哲2

(1.延安大学附属医院内分泌科；2.延安大学附属医院心血管科，陕西 延安 716000)

在2型糖尿病的发病机制中，提出了“八重奏”的病理生理理论，基于该理论，肾脏对糖尿病的重吸收作用也成为治疗的新靶点，而钠-葡萄糖同向轻化蛋白2(SGLT2)在肾近端小管表达，可介导葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄从而降低血糖，因此SGLT2有望成为2型糖尿病的治疗新药物，现将SGLT2的结构及在糖尿病患者中的表达以及临床研究结果相关文献进行回顾总结。

钠-葡萄糖同向转运蛋白2(SGLT2)；家族性肾性糖尿(FRG)；Dapagliflo2in SGLT2制剂

人们早期观念认为，2型糖尿病发病机制仅限于三种重要器官的功能缺陷，即胰岛β细胞功能受损，肝糖生成增加和骨骼肌对葡萄糖摄取减少引起的胰岛素抵[1]。现代研究表明，调节葡萄糖进出血液的器官包括肠道、肝脏、胰腺、骨骼肌、大脑、脂肪组织和肾脏。因此在已经明确的三种2型糖尿病发病机制的基础上，DeFronzo教授将脂代谢紊乱、肠促胰岛素效应减弱、基础胰高血糖素水平升高、肾脏对葡萄糖处理失调以及神经递质功能紊乱也纳入2型糖尿病的发病机制当中，提出了“2型糖尿病‘八重奏’病理生理基础”理论[2]。基于该理论，肾脏对葡萄糖的重吸收作用也应成为治疗2型糖尿病的重要靶点。

葡萄糖在肾小管的重吸收由钠-葡萄糖同向转运蛋白(Sodium glucose cotransporter)(SGLT)完成。SGLT是一种广泛分布的膜蛋白，已经发现的SGLT共有6种，即SGLT(1～6)。SGLT可在近端肾小管刷状缘和肠道上皮细胞上可转运葡萄糖、氨基酸、维生素、离子，渗透性物质等[3]。其中SGLTl主要分布在胃肠道，主要作用为吸收、转运葡萄糖进入血液；SGLT2几乎仅在肾近端小管s1段特异表达，并介导90%滤过葡萄糖的重吸收[4]。SGLT2抑制剂能够抑制肾小管对葡糖的重吸收，增加尿糖排泄从而发挥降低血糖作用。本文就近年来有关SGLT2及其抑制剂研究进展作了综述。

1 SGLT2的结构

不同物种的SGLT2具有较高的同源性，大概由670～673个氨基酸构成。人类SGLT2由672个氨基酸构成[5]；包括12个跨膜区(M1-M12)，每个疏水跨膜区又由21个氨基酸构成，并存在于一个α螺旋中[4]；其编码基因位于16号染色体的p11.2→qter处[5]。Jeff Abramson和Ernest Wright领导的研究小组于2008年利用X射线结晶学技术，结合计算机模拟，向世界呈现了首张高分辨率三维SGLT2结构图片，从而阐释了SGLT2空间结构。

2 SGLT2的作用机制

健康成人每日从肾小球滤过的葡萄糖高达180 g[2]，其中99%以上的葡萄糖被重吸收。当肾小球滤过液流经近端小管时，葡萄糖和Na+与肾小管上皮细胞刷状缘的SGLT2结合，Na+顺电化学梯度进入细胞，提供能量将葡萄糖同向转运入细胞。葡萄糖进入肾小管管腔上皮细胞后，通过易化扩散进入组织间液，再被重吸收入血液[2]。SGLT2是介导葡萄糖重吸收的最重要转运蛋白。

3 糖尿病患者SGLT2过度表达

经测定，糖尿病患者新鲜尿液中脱落的近端小管上皮细胞SGLT2显著高于正常人[6]。推测糖尿病患者SGLT2在肾小管过度表达；可能的原因是糖尿病患者细胞外葡萄糖浓度升高，使肾小管细胞到细胞间质的葡萄糖梯度减低，需要更多的SGLT2完成葡萄糖的重吸收。因此，糖尿病患者对葡萄糖的重吸收能力是增强的。不适当(过多)的葡萄糖重吸收，是糖尿病患者血糖升高的又一因素。

4 SGLT2与家族性肾性尿糖[2]

家族性肾性糖尿(Familial renal glycosuria，FRG)是一种常染色体遗传病，患者编码SGLT2的基因SLCSA2突变，临床表现为孤立性的糖尿。突变的位点不同，糖尿的严重程度也有差异，每天有10～120 g葡萄糖从尿液排出。患者的空腹血糖、糖耐量均正常，也没有肾功能损害、泌尿道感染、低血糖及电解质紊乱等表现，预期寿命与正常人群相同。对FRG的观察研究提示，单纯的SGLT2功能缺陷，即使是长期缺陷，也不会导致明显的临床症状，影响生活和预期寿命。正是对FRG这一天然肾性糖尿模型的观察进一步提示了SGLT2抑制剂在临床上具有应用的可能。

5 从非选择性SGLT抑制剂到选择性SGLT2抑制剂

根皮苷(phlorizin)是人类最早发现的SGLT抑制剂，对SGLT1与SGLT2均有抑制作用。早期动物模型显示根皮苷能够降低空腹和餐后血糖。但由于根皮苷在小肠中容易被根皮苷水解酶水解导致生物利用度低[4，6]，并且能够导致严重的胃肠道反应[2]，因此根皮苷没有被发展成抗糖尿病药物。为了克服非选择性SGLT抑制剂在药代动力学和副反应上的不足，寻找、开发选择性SGLT2抑制剂成为了各大制药企业与科研人员竞相追逐的热点。

据杨黛稚、严晋华、翁建平等人统计[2]，截至2010年9月28日，在cliniealtrials．gov网站完成了Ⅲ期临床试验注册的SGLT2抑制剂有4种：Dapagliflozin(Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca)，Canagliflozin(Johnson&Johnson/Mitsubishi Tanabe Pharma)，ASP-1941(Astellas/Kotobuki)和BI-10773(Boehringer lngelheim)。在美国目前约有20项有关Dapagliflozin的临床研究项目已经完成或正在进行[3]。Dapagliflozin是目前为止公开发表临床试验结果最多的SGLT2抑制剂，也是该类药物的典型代表。

6 Dapagliflozin临床研究结果

研究证实Dapagliflozin口服吸收迅速，血浓度2 h达峰；大剂量单次给药(口服)研究显示，Dapagliflozin半衰期为11.2～16.6h之间；故而该药适于每日一次服药[6]。

Ⅰ期临床试验结果显示，在健康志愿者中Dapagliflozin促进尿糖排泄的作用是呈剂量依赖性的，剂量从2.5～100 mg第1天的尿糖排泄范围是18～62 g。单次口服20～50 mg即可起到阻断SGLT2的接近最大效果，并持续至少24 h，健康志愿者对药物的耐受性好，没有出现低血糖[2]。

Ⅱa期临床研究中[6]，共入选了47例2型糖尿病患者，他们经随机分组后分别连续服用dapagliflozin 5 mg/d、25 mg/d、100 mg/d或安慰剂14天。结果显示，与基线时相比，25和100 mg治疗组的肾脏葡萄糖重吸收下降约40%，24 h尿糖排泄量达70 g。而在血糖降低方面，在研究结束时，使用5、25和100 mg的患者空腹血清葡萄糖较基线下降分别为-11.7%(P<0．05)，-13．3%(P<0．05)和-21.8%(P<0.0001)[2]。该研究中最常见的不良反应为胃肠道副作用[6]。

List进一步观察了Dapagliflozin对糖化血红蛋白的影响[2]，通过为期12周的随机、不同剂量Dapagliflozin与安慰剂对照试验，证明了不同剂量的Dapagliflozin可使2型糖尿病患者糖化血红蛋白降低0.55～0.90%。

Ⅱb期临床研究[6]结果显示，服用Dapagliflozin不同剂量(2.5、5、10、20或50 mg)12周，患者每天可经尿液丢失约200～300 kcal热量，体重减轻2.5～3.4 kg，患者渗透压、血容量或肾功能均无明显变化。但患者的生殖器感染发生率较高。

最新发表的一项关于Dapagliflozin多中心随机、双盲、平行组、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验观察了用二甲双胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用Dapagliflozin的效果[2]。本次试验入组2型糖尿病患者546例，随机分配至Dapagliflozin 2.5 mg/d、5 mg/d、10 mg/d组和安慰荆组，经24周治疗，观察Dapagliflozin组与安慰剂组糖化血红蛋白、体重差异。结果显示，在糖化血红蛋白方面，不同剂量Dapagliflozin组糖化血红蛋白(较基线)分别下降0.67%、0.70%、0.84%；在体重方面，Dapagliflozin组的体重下降在第l周的时候已经出现，并可持续到24周。无论是糖化血红蛋白下降还是体重下降，Dapagliflozin组与安慰剂组均有显著性差异。

7 SGLT2抑制剂应用前景展望

与目前所有2型糖尿病治疗药物作用机制不同，SGLT2抑制剂能够抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，通过增加尿糖排泄的方式降低血糖。临床试验证明，SGLT2抑制剂总体安全性较好[2]，可能令人担忧的是其对生殖道感染的不利影响，这一点还需更多的临床试验验证。基于SGLT2抑制剂的轻度利尿作用，其可能对心脑血管具有保护作用，相关实验研究正在进行。SGLT2抑制剂不依赖于内源性胰岛素而发挥作用，降低血糖的同时又具能降低体重，且具有改善胰岛素抵抗的作用[7]，因此很有希望成为治疗2型糖尿病的新型药物。

[1]魏玲君.2型糖尿病的药物治疗新进展[J].中国医学创新，2010，7(18)：193-194.

[2]杨黛稚，严晋华，翁建平.全新作用机制的糖尿病治疗药物—钠-葡萄糖同向转运体2抑制剂研究进展[J].中华医学杂志，2011，91(6)：429-431.

[3]张琳，王海宁，洪天配.从苹果树皮的根皮苷到钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)抑制剂—SGLT2抑制剂研发的历史与现状[J].中国糖尿病杂志，2011，19(1)：76-77.

[4]袁璐，李倩，高谷，马等华.钠葡萄糖协同转运子2抑制剂-糖尿病治疗的新选择[J].国际内分泌代谢杂志，2010，30(5)：321-323.

[5]张媛媛，马向华，沈捷.钠葡萄糖共转运体2的研究进展[J].医学综述，2011，17(4)：501-503.

[6]汪智全，乔洁，陈名道.钠葡萄糖同向转运蛋白2抑制剂：治疗糖尿病的一条新途径(译).中华内分泌代谢杂志，2010，26(5)：416-418.

[7]刘耀文.以钠-葡萄糖同向转运体为靶标的糖尿病治疗药物[J].国外医学药学分册，2005，32(2)：109-111.

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1672-2639(2011)03-0004-02

2011-05-06；责任编辑王景鸿]