镇咳药磷酸苯丙哌林的合成新方法

段永年 吉晓月 孔双泉

苯丙哌林(benproperine)化学名是1-［2-(2-苄基苯氧基)-1-甲基乙基］-哌啶，是兼有外周和中枢双重作用的非麻醉性镇咳药，临床上常用其磷酸盐，用来治疗急、慢性支气管炎及临床上各种原因引起的干咳，本品不抑制呼吸，无成瘾性［1］。文献［2-3］的合成方法采用乳酸乙酯与 3，4-二氢吡喃为原料，制得四氢吡喃氧基丙酸乙酯，然后经过还原，再与临苄基苯酚加成、水解得到中间体(2-苄基苯氧基)-2-丙醇，再通过对甲苯磺酰氯取代醇羟基，与哌啶反应得到产品苯丙哌林。在此提出一个新的合成方法，用苯酚与苯甲醇制得邻苄基酚(Ⅰ)，与环氧乙烷反应制得(2-苄基苯氧基)-2-丙醇(Ⅱ)，用氯化亚砜氯取代醇羟基，加入哌啶反应即得到产品苯丙哌林(Ⅳ)，再用磷酸成盐，提纯即得目标产物磷酸苯丙哌林(Ⅴ)。本反应路线简单，原料易得，反应易控制，相比原工艺有了很大的改进，收率较高，成本低廉，适合工业化生产。具体合成路线如下:

1 实验部分

苯酚(98%，国药集团化学试剂有限公司)，苯甲醇(99%，国药集团化学试剂有限公司)，活性氧化铝(淄博贝尔化工科技有限公司)，环氧丙烷(天津金鼎顺化工有限公司)，苯、甲苯、盐酸、无水硫酸钠、碳酸氢钠、乙醇、丙酮均为试剂分析纯。熔点的测定用WRS-1型数字熔点仪测定。红外光谱用Bruker IR-FIS-55型红外光谱仪测定。

1.1 邻苄基酚(Ⅰ)的合成 将苯酚188 g(2 mol)、苯甲醇108 g(1 mol)、活性氧化铝20.4 g(0.2 mol)及甲苯20 ml加入三口瓶中，升温至180℃反应回流除水5 h，分出水分18 ml，降温，减压蒸出溶剂及未反应的苯酚，减压收集142℃-146℃，1196Pa馏分。即得到邻苄基酚(Ⅰ)160 g。(白色结晶，mp52℃ ～54℃，收率86.8%［4］)。

1.2 (2-苄基苯氧基)-2-丙醇(Ⅱ)的合成 将邻苄基酚184 g(1 mol)、环氧丙烷69.7 g(1.2 mol)及50%的氢氧化钠溶液36 g，加入单口瓶，塞好瓶口，于115℃反应6 h。反应完毕，加入200 ml苯和400 ml水，用盐酸调节PH至中性，用100 ml×2水洗有机层，苯层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤掉干燥剂可直接进行下一步。(蒸出溶剂得到253.5 g粗品，收率100%)。

1.3 (2-苄基苯基)2-氯丙基醚(Ⅲ)的合成 将经过干燥的苯溶液加入吡啶1.5 g，冰水浴降温，搅拌下滴加氯化亚砜142.8 g(1.2 mol)，反应温度控制在10℃以下，滴完升温至室温反应1 h，再升温到80℃反应10 h。反应完毕，降温，缓慢加入400 ml水，用碳酸氢钠调PH至中性，分出水层，400 ml×2水洗有机层，减压蒸馏至无苯，加入180 ml乙醇，搅拌析晶，过滤得 216.5 g类白色晶体，mp 78℃ ～82℃，收率83.0%。

1.4 苯丙哌林(Ⅳ)的合成 将氯化物216.5 g(0.83 mol)及哌啶325 g加入反应瓶中，密封，升温至140℃ 反应三天，反应完毕降至室温，过滤出固体，滤液减压蒸除吡啶既得苯丙哌林粗品223 g，收率86.8%。直接进行下一步。

1.5 磷酸苯丙哌林(Ⅴ)的合成 上一步得到的苯丙哌林粗品，加入甲苯380 ml，搅拌全溶，用1 mol/L的稀盐酸300 ml×2洗涤甲苯层，再用300 ml×2水洗，甲苯层加入20%磷酸355 g，搅拌过夜，分出水层，反应液加热至55℃，加入650 ml丙酮，加热回流半小时，冰水浴降温，过滤既得成品。白色晶体，264.8 g，mp 149℃ ～152℃，收率 90.2%。

2 结果与讨论

本工艺对原工艺进行了大的改动，起始原料为价廉易得的苯酚和苯甲醇，溶剂为常用的甲苯和丙酮等常规溶剂，对甲苯磺酰氯被氯化亚砜代替，价廉易得。合成步骤的减少，收率的提高，大大降低了成本，更适合工业化的进行。

［1］ 中国医师/药师临床用药指南.第1版:665.

［2］ Schjelderup L，Aasen AJ.The absolute configuration of benproperinium dihydrogen phosphate，an antitussive drug.Chirality，1989，1(1):86-90.

［3］ Ruud-Christensen M，Skjetne T，Krane J，et al.Syntheses of(R)-and(S)-proxyphylline.Acta Chem Scand:B，1984，38(4):331-333.

［4］ 郑玉林，潘莉等.邻苄基酚的合成工艺的改进.中国药物化学杂志，2000，10(4):291-292.