消化道肿瘤腹膜后淋巴结转移的治疗进展

马瑞忠 刘洪明*

（潍坊市人民医院放疗科，山东 潍坊 261041）

腹膜后淋巴结是食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌和结直肠癌等消化道恶性肿瘤较为常见的转移部位，局部压迫可引起腹痛、腹胀、黄疸、食欲下降及腰背部放射痛。随着肿瘤进展，症状加剧，严重影响患者的生存质量和生存时间。由于病变位置深且隐蔽，难以及时发现，手术难度大，切除率低，传统治疗多采用全身化疗、局部姑息性放疗、免疫治疗及对症镇痛治疗等，缓解率低，生存期短，毒副反应重[1]。因此，腹膜后转移淋巴结癌的治疗非常棘手，治疗方式从单一手段转向多方式综合治疗。现将近10年治疗进展综述如下。

1 放射治疗

消化道恶性肿瘤发生腹膜后转移时多数已失去手术机会，放射治疗成为其局部治疗的主要手段。但腹膜后肿瘤位置特殊，周围肝脏、肾脏、胃、脊髓等重要器官的放射耐受量（TD5/5）均不超过Dt45Gy，而控制肿瘤的放射剂量不能低于Dt60～75Gy甚至更高[1]，常规放疗因技术所限，照射剂量难以有效提高，致使总体疗效欠佳，缓解率低，缓解期短。随着计算机断层成像（CT）的发展，三维适形放疗（3-dimensional conformal radiation therapy，3DRT）和调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）等精确放疗手段出现并广泛应用于临床，这是一种提高治疗增益的有效物理措施，可实现高剂量区分布形状在三维方向上与病变形状一致及射野内诸点输出剂量率按要求调整，适合度比常规放疗大有提高，减少了周围正常组织器官卷入照射野的范围，能达到靶区处方剂量的进一步提高和周围正常组织并发症的降低，从而提高肿瘤的局部控制率[2]。单娟等[3]给予71例食管癌、胃癌、肝癌等腹膜后淋巴结转移患者行三维适形放疗，Dt 1.8～2.0Gy/次，共照射Dt 40～60Gy。结果：完全缓解率（CR）29.58%（21/71），部分缓解率（PR）47.89%（34/71），总有效率（CR+PR）77.46%。1、2、3年生存率分别为59.15%（42/71）、22.54%（16/71）和9.86%（7/71），中位生存期15.3个月。其中17例出现3、4级胃肠道反应，7例出现消化道溃疡。为进一步提高疗效，减轻毒副反应，众多学者采取改变分割方式的方法。王旸等[4]对56例腹膜后淋巴结转移癌采用三维适形放射治疗的方法，单次剂量2.2～6Gy，每日或隔日一次，每周3～5次，等效生物剂量为75Gy左右。结果：CR 32.1%（18/56），PR 52.4%（29/56），总有效率为83.9%。牛道立等[5]采用三维适形放疗治疗腹腔淋巴结转移52例，处方剂量4～5Gy/次，隔日照射一次，共治疗8～10次，总剂量40Gy/16～20d。治疗结束后3个月评价疗效：CR 38.6%（27/70），PR 54.3%（38/70），总有效率92.9%（65/70）。1、2、3年生存率分别为59.6%（31/52）、23.1%（12/52）和9.6%（5/52）。以上研究提示加大分次剂量可提高近期疗效，较大的单次剂量对缓解疼痛等症状有明显优势，且实验中没有发现不可耐受的急性毒副反应，但对长期生存者还需警惕远期放射性损伤的发生。

近年来发展起来的立体定向适形放射治疗技术是充分利用现代加速器技术、计算机技术和影像学技术，通过三维空间使射线多弧非共面旋转聚焦、空间集束，对肿瘤实施单次或多次大剂量照射[6]。因等剂量曲线在靶区外急剧下降，病灶及正常组织剂量界线明显，使肿瘤接受较高剂量放射的同时，肿瘤边缘剂量锐减，从而达到最大限度地控制肿瘤病变及保护正常组织的目的，犹如外科手术刀切除病灶一样，提高了放射治疗的增益比。周建芳等[7]选择29例消化道恶性肿瘤腹膜后淋巴结转移患者，包括食管中、下段鳞癌放疗后转移13例，胃腺癌术后转移6例，胃未分化癌术后转移4例，结肠低分化腺癌术后转移6例。先给予常规外照射Dt 35～50Gy/4～5周，休息7d后行后程立体定向放射治疗补量治疗，80%～90%等剂量曲线覆盖病灶边缘，分次剂量5～8Gy/次，隔日1次，4～8次为1个疗程，平均补量为35Gy（25～45Gy）。治疗后3～6个月复查CT及MRI显示：CR 34.5%，PR 51.7%，总有效率为86.2%，未见明显放疗并发症。王承伟等[8]给予32例腹膜后转移瘤行X线立体定向放射治疗，90%等剂量曲线包绕靶区，分割剂量每日3～4Gy，鳞癌剂量为60Gy/20次/4周或56Gy/14次/3周，腺癌剂量为75Gy/25次/5周或68Gy/17次/3.5周，3个月后复查CT发现病变CR 18例，PR 14例，总有效率为100%。1、2年生存率分别为93.8%和75%。不仅提高了局部控制率，而且大大减少了放射性肠炎和脊髓炎等并发症的发生。吴彩珍[9]等采用另外一种立体定向治疗方式体部伽玛刀治疗腹膜后淋巴结转移瘤44例，50%～70%等剂量曲线覆盖整个靶区，单次周边剂量给予3～5Gy，周边总剂量35～50Gy，分割8～12次，每周3～4次。结果发现44例中CR 24例，PR 15例，失随访3例，总有效率为95.0%。可见，立体定向放射治疗腹膜后淋巴结转移瘤近期疗效显著，且未发现不可耐受放疗反应。

2 高强度聚焦超声

高强度聚焦超声（high intensity focus ultrasound，HIFU）是近年来兴起的非侵入性治疗技术，其将高功率超声波聚焦于深部病变组织，通过产生瞬态高温及机械效应对靶组织造成不可逆的损伤而达到“深部切除”的治疗目的，故被称为无创伤性超声切除或聚焦超声外科[10]。HIFU是一种可控性超高温治疗技术，与以往的41～45℃高温治疗不同，HIFU能在体内焦点达到70～110℃的超高温，使肿瘤组织发生融解、凝固或变性坏死，但不灼伤皮肤，不会造成内脏穿孔、出血等并发症，在B超监测下，可实现肿瘤的实时和适形治疗。且HIFU治疗后可刺激机体免疫系统，对人体免疫反应产生一定的促进作用[11]。HIFU治疗目前已在前列腺癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌等治疗方面取得初步临床效果。刘新秀等[12]对21例腹膜后淋巴结转移癌应用高能体外聚焦超声肿瘤治疗机治疗，以临床症状、B超声像及多点穿刺病理活检评价治疗效果，结果发现，显效5例，有效15例，无效1例，有效率达95.2%，且无1例出现明显并发症。陈永春等[13]也利用HIFU对腹膜后转移癌进行了治疗探索，该组12例患者经HIFU治疗后，超声呈不同程度回声增强，肿瘤与周围组织器官分界清晰，CR 8例，PR 3例，NC 1例，总有效率为91%。显示HIFU是一种安全可靠、疗效确切、毒副作用小的治疗方法。

对较大及多发的腹膜后肿瘤，单纯HIFU治疗难以有效控制，临床多采取与放疗联合的综合治疗方式。主要作用机制为放疗不敏感的乏氧肿瘤细胞及S期细胞对热疗具有高敏感性，而放疗抗拒的肿瘤中央区域（乏氧区）恰为热疗的敏感区域，而热疗效果差的肿瘤周边区域（血供佳）恰为放疗敏感区域，故二者联合应用具有协同作用[14]。鲁艳春等[15]采用三维适形放疗联合HIFU治疗消化道肿瘤腹膜后淋巴结转移22例，放疗剂量50～56Gy/25～28次，治疗结束后3个月CT检查评价疗效：CR 7例（31.8%），PR 12例（54.5%），SD 2例（13.6%），总有效率为86.3%，较单纯放疗组（总有效率为60.0%）明显提高（χ2=4.27，P＜0.05）。王晓杰等[16]对45例腹膜后淋巴结转移患者行HIFU治疗，其中25例辅以放射治疗（Dt30～40Gy/15～20次），治疗1～2次后所有病例临床症状均有不同程度缓解，治疗后4周复查发现：CR 42.2%（19/45），PR 53.3%（24/45），总有效率95.6%，其中与放疗联合组CR 19例，单纯HIFU治疗组无1例达CR。且HIFU与放疗联合治疗均未出现明显不良反应，为多发及体积较大腹膜后转移瘤提供了一个高效低毒的局部治疗手段。

3 全身化疗与其他治疗方式联合

消化系统肿瘤腹膜后淋巴结转移前多已行全身化疗，发生转移后可采用二线化疗，常用的药物有氟尿嘧啶及其衍生物、铂类、蒽环类、喜树碱类、丝裂霉素、紫杉醇类、吉西他滨等及其联合方案[17]。但单纯化疗疗效不够理想，肿瘤控制率低，临床症状缓解时间短，对生存期无明显改善[18]。目前多采用化疗与其他治疗方式联合方案。联合放化疗是局部晚期肿瘤的主要治疗手段，可增加放疗的敏感性，产生协同作用，减少远地转移的发生，提高肿瘤的局控率及患者生存率[19,20]。张新良等[21]对31例消化道肿瘤腹腔淋巴结转移患者行三维适形放射治疗，总剂量50～60Gy/25～30次，其中13例同步口服卡培他滨化疗（1650mg/m2/d）。近期疗效患者症状改善率达92.3%～100%，CR 25.8%（8/31），PR 54.8%（17/31），总有效率为80.7%，且同步口服卡培他滨可提高近期疗效（χ2=5.373，P=0.028）。陈永顺等[22]给予28例腹膜后转移患者行三维适形放疗联合新辅助化疗的治疗方案（6例鳞癌给予顺铂+氟尿嘧啶，22例腺癌给予顺铂+氟尿嘧啶+依托泊苷，2个周期后行三维适形放射治疗，照射剂量53～65.5 Gy/12～15次。结果28例患者均顺利完成治疗，CR 35.7%（10/28），PR 46.4%（13/28），有效率82.1%。毒副反应以Ⅰ～Ⅱ度消化系统反应及骨髓抑制为主。故三维适形放疗联合化疗治疗腹膜后转移癌有较好的近期疗效，放射不良反应患者均可耐受。

热疗技术的发展为肿瘤的治疗提供了新的手段，且热疗与化疗联合治疗有明显的互补和增效作用，可使肿瘤局部血流量增多，肿瘤细胞稳定性降低，细胞膜通透性增加，提高化疗药物在肿瘤细胞内的浓度及其化学反应的速率，还能抑制肿瘤细胞对化疗药物所致损伤的修复，增强细胞毒效应，对耐药的肿瘤细胞仍有杀灭作用[23,24]。张凤等[25]给予15例胃癌腹腔淋巴结转移患者行化疗（多西他赛+顺铂方案）联合区域深部热疗，结果全组CR 1例，PR 6例，总有效率为46.7%。赵军等[26]对38例食管癌及贲门癌腹膜后淋巴结转移患者行三维适形放疗联合卡培他滨同步化疗及区域性热疗，放疗分割剂量2～3Gy/次，总剂量45～60Gy/15～30次，卡培他滨2500mg/（m2·d），区域性热疗每周2次。结果总有效率为73.7%，较单纯同步放化疗组（总有效率51.7%）近期疗效提高（χ2=6.438，P＜0.05），且不良反应均不影响治疗进行。

4 介入治疗与其他治疗方式联合

介入治疗主要分为经血管介入治疗和不经血管介入治疗两大类，前者以动脉灌注化疗为代表，结合动脉栓塞治疗可切断肿瘤的血供，并能使携带的化疗药物停留在肿瘤局部缓慢释放，进一步提高疗效；后者则是通过穿刺或在内镜下采用热（如射频、微波等）、冷（氩氦刀）或化学方法（无水乙醇等）对肿瘤进行直接杀灭。对腹膜后淋巴结转移临床多采用介入治疗与放疗联合的治疗方式，其主要优势如下[27]：①动脉化疗部分药物能增加放射敏感性，提高放疗的疗效；②动脉化疗可使肿瘤细胞周期同步化，有利于放疗杀灭；③部分患者经介入治疗后转移瘤缩小，达到立体定向根治放射治疗的要求，提高了局部控制率及远期效果；④介入化疗与立体定向放射治疗均为区域治疗，全身反应小，创伤及毒副反应轻，使部分不能耐受静脉化疗或放射治疗的患者得到有效的治疗。夏士安等[28]对37例晚期淋巴结转移癌行介入化疗（氟尿嘧啶+表柔比星+丝裂霉素方案）联合放射治疗（Dt 40～50Gy/20～25次）的治疗方案，结果CR 26%（7/27），PR 51%（14/20），总有效率为77%。于甬华等[27]给予46例消化道肿瘤腹膜后淋巴结转移行介入化疗加立体定向放疗，鳞癌应用顺铂+丝裂霉素+阿霉素方案，腺癌给予甲酰四氢叶酸钙+氟尿嘧啶+顺铂+阿霉素（或丝裂霉素）方案。介入治疗后或2次介入治疗间歇期给予立体定向放疗，80%以上的等剂量线包绕靶区，边缘剂量2～6Gy/次，隔日1次，之前行常规外照射者Dt40Gy后补量4～6次，未行外照射者直接行立体定向放疗Dt 40～55Gy/8～15次。治疗后3个月复查CT评价疗效：CR 20例，PR 20例，总有效率为87%；1、2、3年生存率分别为54%、44%和24%。提示介入化疗结合立体定向放疗治疗腹膜后转移瘤疗效高、缓解期长、不良反应小，为腹膜后转移瘤首选的治疗方案之一。

射频消融是由射频发生器产生高频电磁波，电流高度集中，随高频在电极针周围激发离子振动和摩擦，使局部发热，导致组织凝固坏死。Machi J等[29]采用射频消融治疗腹膜后和盆腔恶性肿瘤疗效满意。王向昱等[30]采用经CT引导酒精消融治疗消化道肿瘤腹膜后淋巴结转移54例，治疗后3个月复查CT总有效率为81.5%（44/54）较单纯化疗组（有效率13.6%）显著升高（P＜0.05）。此法微创，操作简便，费用低，疗效良好，并发症少，可重复治疗，亦是腹膜后转移瘤局部治疗的常用方法之一。

5 其他治疗方法

临床还用到的治疗手段有中医中药、组织间粒子植入及多种治疗方式的联合治疗。翁欣然等[31]给予24例消化道肿瘤腹膜后淋巴结转移行复方去甲斑蝥素合三维适形放射治疗（照射总量60～70Gy/30～35次），结果总有效率为75%，较单纯放疗组（有效率45.8%）明显提高（P＜0.05），毒副反应反而较单纯放疗有所缓解。罗植权等[32]对23例常规治疗无效的腹膜后转移瘤行CT引导下放射性125I粒子组织间植入治疗，治疗后8例患者疼痛完全消失，15例疼痛症状明显改善；治疗后2个月复查CT发现8例病灶完全缓解，15例病灶不同程度缩小，其中13例缩小一半以上。疗效确切，无明显并发症，明显改善了患者的生存质量，延长了生存期。

由于消化道肿瘤出现腹膜后淋巴结转移后病情已属晚期，治疗原则应以姑息性治疗为主，三维适形放疗、立体定向放疗、高强度聚焦超声、介入治疗等局部治疗手段皆取得较为理想的缓解率，多种治疗方式的联合可进一步提高疗效，降低不良反应，达到控制肿瘤、缓解病痛、改善生活质量的目的，甚至提高患者生存期。随着放疗设备、技术的进展、介入治疗精确性的提高及分子靶向治疗的广泛应用，消化道肿瘤腹膜后淋巴结转移的治疗必将具有更为广阔的前景。

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