芦丁制剂的研究新进展

艾凤伟， 李诗莹， 成效天， 李 岩

(徐州医学院药学院，江苏徐州221004)

芦丁是一个来源广泛的黄酮类化合物，自然界的很多植物如蓼科植物果实种子、柑橘类水果中都富含芦丁，其具有抗氧化、抗诱变、抗炎、抗惊厥、神经保护、及心脑血管保护作用等多种生物活性［1-4］。芦丁为槲皮素的3-O-芸香糖苷，在水中的溶解度较小，同时在胃肠道中容易被破坏，限制了芦丁的临床应用。为改善其在水中的溶解性状和在生物体内的稳定性，提高药理活性，随着现代制剂研究的发展，研究人员对芦丁进行了剂型改革，增大其溶解度，提高溶出速率，改善生物利用度，为扩大芦丁的临床应用打下基础。通过广泛查阅相关文献，对芦丁的制剂研究的现状进行了综述。

1 芦丁缓释片

Lauro等［5］以羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、胶体二氧化硅为辅料制备了芦丁缓释片，因使用的羟丙基甲基纤维素的种类及黏度等级的不同缓释时间范围6～14 h不等。臧志和等［6］以羟丙基甲基纤维素、可压性淀粉、微晶纤维素为辅料，采用粉末直接压片法制备缓释骨架片，实验结果表明，羟丙基甲基纤维素用量越大，芦丁释放速率越慢，正交试验优化后处方体外释药符合Higuchi方程，控释片10 h体外释药90%左右。陈代勇等［7-8］以羟丙基甲基纤维素为骨架材料制备缓释骨架片，实验表明释药速率随羟丙基甲基纤维素含有量增高而减慢，微晶纤维素和可压性淀粉的加入均加快芦丁释药速率，干法制片比湿法释药速度快，但两者的释药机制相同。陈丽等［9-10］以不同浓度的壳聚糖为辅料制备了芦丁壳聚糖缓释片，随着壳聚糖浓度的增加，芦丁释放速率变慢，1.5%壳聚糖醋酸溶液制备的芦丁片具有明显的缓释作用。

2 芦丁环糊精包合物

环糊精分子内部存在着疏水性空穴，很多客体分子能被包合在空穴内，形成包合物，从而使分子的溶解度、稳定性等物理特性发生明显变化。难溶性药物被环糊精包合后，能增强药物在水中的溶解度和稳定性，改善药物的生物利用度。

Ding等［11］用共沉淀制备了芦丁 β-环糊精包合物，采用多种方法对包合物进行鉴定，测定了包合常数，表明主客分子包合摩尔比为1∶1。Calabró等［12］研究了水溶液中β-环糊精对芦丁包合作用，通过H-NMR、UV、和圆二色谱等技术证实芦丁的一个芳香环进入了环糊精空穴内部形成包合摩尔比为1∶1的包合物。邵伟等［13］用饱和水溶液法制备了芦丁β-环糊精包合物。通过红外光谱、差示热量扫描等方法对包合物进行鉴定，结果表明主客分子包合的摩尔比为1∶1，芦丁的溶解度由51.12 mg/L上升到643.19 mg/L。双少敏等［14］分别研究了β-环糊精与芦丁的包合反应，测定了其包合常数，结果表明，芦丁分子被环糊精包合后溶解度增加。苏彩娟等［15］采用溶液法制备芦丁/羟丙基-β-环糊精包合物，以提高芦丁的水溶性，并采用紫外(UV)、红外 (IR)、X-射线衍射 (XRD)等方法对该包合物的结构进行了表征。Miyake等［16］制备了 HP-β-环糊精芦丁包合物，通过给比格犬口服芦丁及包合物的片剂实验证实芦丁包合物能提供更高的血药浓度，同时能使芦丁在胃肠道中的稳定性提高。

3 芦丁微囊与微球

微囊 (微球)是利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜壁壳，将固态或液态药物包裹成为的药库型微型胶囊。微囊可以掩盖药物的不良气味及口味;还能够提高药物的稳定性;并会减少药物对胃的刺激;固化液态药物，形成缓控释制剂和靶向制剂等。

肖莉等［17］采用复凝聚法制备壳聚糖-海藻酸钠微囊，通过添加起泡剂将其制成胃内漂浮型微囊，制备的微囊具有pH值响应性，体外释放呈现S型脉冲释放特征，随着起泡剂用量的增加，释放时滞可由3 h延长为6 h。艾凤伟等［18］以明胶为囊材，采用单凝聚法制备芦丁微囊，具有肠溶性，可以使芦丁在胃内的酸性环境中得到保护，同时具有缓释作用，可以延长有效成分的释放时间。李仲谨等［19］采用共沉淀法制备芦丁β-环糊精聚合物 (β-CDP)载药微球，优化工艺参数制得的载药微球的总载药量为2.45%，包封率为81.67%。Chen等［20］合成了聚己内酯乙二醇壳聚糖，该壳聚糖聚合物可在水溶液中自发的形成微球，伴随着聚乙二醇化程度的提高所得微球粒径在30～45 nm范围内增大。当微球包合药物后粒径大小及差异化程度均变大，采用戊二醛交联可使包合的药物微球释放时间延长，粒径缩小，戊二醛交联化程度越高，其持续释放时间越长。苏秀霞等［21］以明胶为载体，液体石蜡为油相，Span80为乳化剂，戊二醛为交联剂，采用乳化交联法制备芦丁明胶微球，并进行了工艺优化研究，利用扫描电镜、红外光谱、X衍射图谱等手段对产物进行了表征。

4 芦丁固体分散体和共沉淀物

固体分散体作为一种新型的载药系统，其能够显著地增加难溶药物的溶出，运用不同的载体和方法可以制得速释或缓释的固体分散体［22］。张小莉等［23］采用溶剂法制得不同比例的芦丁-PEG6000固体分散体，制成的芦丁-PEG6000固体分散体能极显著地提高原药的溶解度、溶出速率。李维峰等［24］采用7种载体 (β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、聚乙二醇6000、琥珀酸、乳糖、泊洛沙姆188)，3种常用方法制备固体分散体，以聚乙二醇6000为载体，采用溶剂熔融法制备，熔融时间1 min、药物与载体比例1∶9、加热温度70℃为最佳方案。周本宏等［25］将难溶性药物芦丁与亲水性载体聚乙烯吡咯烷酮制备成共沉淀物，实验研究表明，聚乙烯吡咯烷酮共沉淀物能显著增加芦丁的溶解度和溶出速率，而芦丁与聚乙烯吡咯烷酮的机械混合物与原药的溶出速率无显著性差异。

5 芦丁亚微乳剂

邓硕等［26］采用正交试验设计优化芦丁亚微乳处方，并在其基础上考察制备工艺因素对乳剂的影响，结果用油相(中链甘油三酯-长链甘油三酯质量比1∶1)100 g/L、大豆磷脂18 g/L、泊洛沙姆F68 8 g/L、油酸5 g/L、维生素E 4 g/L、甘油22.5 g/L，在室温下100 MPa均质6次，制备O/W型静脉注射芦丁亚微乳，其性质稳定，不产生溶血作用，可以提高芦丁溶解性，增加体内吸收，为临床提供了一种安全有效的芦丁静脉给药新制剂。

6 芦丁滴丸

滴丸的制备是基于固体分散法，即利用一种水溶性的固体载体将难溶性药物分散成分子、胶体或微晶状态，用固体分散技术制备的滴丸还具有吸收迅速、生物利用度高等特点，有利于提高药物的效用［27］。李茂星等［28］将芦丁用PEG-6000作载体，制成水溶性滴丸，可提高其水中的溶解度，有利于充分发挥芦丁的药理作用。所制芦丁滴丸形状圆滑，大小均匀，制备工艺简单。

7 芦丁纳米晶体

药物纳米晶体技术是指将微米级的药物颗粒通过研磨分散或沉淀结晶，使粒径减小到亚微米级甚至毫微米级，并在稳定剂的作用下稳定存在。该技术制备工艺简单，性质考察方便，还能够提高难溶性药物在胃肠道中的溶解度，改善难溶性药物的口服生物利用度［29-30］。Mauludin［31-32］等采用冻干法制备了芦丁纳米晶体，其平均粒径为721 nm，分散度指数为0.288，动态法测定其在水中的溶解度高达133 μg/mL，在15 min内能完全分散到水中，考察了粉末直接压片法制得的芦丁纳米晶体片、原料药片及市售芦丁片的溶出行为，结果显示，30 min内芦丁纳米晶体能完全溶出，相应的原料药片及市售芦丁片仅能溶出71%和55%。

8 芦丁聚合物胶束

聚合物胶束是由两亲性聚合物自发形成的热力学稳定体系，它对难溶性药物具有良好的增溶效果。将聚合物胶束作为口服给药的载体可以显著改善药物的溶解性，增加透过生物膜的药量，进而提高药效［33］。Chat等［34］制备了芦丁的阳离子(CTAB，TTAB，DTAB)，非离子 (Brij78，Brij58，Brij35)，阴离子 (SDS)及混合表面活性剂系统(CTAB-Brij58，DTAB-Brij35，SDS-Brij35)的胶束溶液，实验结果显示，不同表面活性剂对提高芦丁的增溶能力及DPPH自由基清除能力顺序为阳离子＞非离子＞阴离子。Ribeiroa等［35］制备了E62P39E62(环氧乙烷氧化丙烯)和E137S18E137(环氧乙烷氧化苯乙烯)共聚物的芦丁胶束溶液，并在25℃和37℃研究了其溶解能力，结果显示，制备的芦丁胶束的溶解能力要好于以前报道的芦丁β-环糊精包合物，Lukac等［36］采用gemini和heterogemini两种混合表面活性剂制备了芦丁胶束溶液，并对活性剂的最佳比例、溶液化特性等进行了研究。

9 芦丁水凝胶剂

智能纳米水凝胶是一类能够响应环境变化并发生相变的纳米凝胶，通过响应温度、pH、葡萄糖等微小变化，而产生自身可逆性体积变化或溶胶-凝胶变化，最终实现药物定点定时定量释放［37］。Valenta等［38］在过量的缓冲溶液体系中制备了脱氧胆酸钠黏性触变凝胶剂，通过考察黏性、外观、分布等特性，采用0.5%的脱氧胆酸钠在磷酸缓冲液体系中加入5%的甘露醇是制备该触变水凝胶的最优条件，以芦丁为模型药物制备的水凝胶剂透过人工生物膜的速率要高于羟乙纤维素和聚丙烯酸酯钠的水凝胶，透过大鼠离体皮肤的速率也同样大于后两种水凝胶，制备的脱氧胆酸钠水凝胶具有更低的分子量，具有较好的触变性，同时有更起到皮肤渗透促进剂的作用。Tran等［39］在H2O2和HRP的条件下制备了芦丁-酪氨酸壳聚糖衍生物水凝胶，体外实验表明改制剂能明显提高细胞增殖能力，小鼠背部创伤注射该水凝胶制剂，同样表现出良好的治愈能力。

10 芦丁泡腾颗粒剂

孟良国［40］以枸橼酸、碳酸氢钠为泡腾剂，采用聚乙二醇包裹碳酸氢钠，通过正交实验设计，优选了聚乙二醇6000、碳酸氢钠、枸橼酸的最佳配比，制备芦丁泡腾颗粒，并对该工艺制备的泡腾颗粒进行质量评价研究，结果表明其有较好的速释效果，水中分布均匀，生物利用度高。

11 结语

目前，芦丁的制剂研究的热点在一方面提高芦丁的溶解能力，加快药物在生物体内的释放速度，如芦丁包合物、固体分散体、亚微乳、纳米晶体、聚合物胶束溶液等;另一方面控制芦丁在生物体内的停留时间，制备其缓控释制剂，如芦丁缓释片、微囊、水凝胶等。芦丁广泛存在于植物界，提取方便，具有较强的生物活性，毒性低。市场上销售的芦丁制剂种类很多，如复方芦丁片，由芦丁与维生素C组成，主要用于毛细血管出血症，复方三嗪芦丁片用于早期和中期高血压病的治疗，珍菊降压片、肝苏颗粒、消咳喘糖浆等。这些产品普遍存在着制剂技术水平低，服用剂量较大，服药间隔时间短的突出的问题，不符合心脑血管疾病长期用药的原则，开发生物利用度高的芦丁长效制剂将是提高芦丁临床治疗效果的有效途径之一，随着天然药物化学提取精制技术和现代制剂技术、新设备、新辅料的快速发展，将会有更多的芦丁新剂型服务于临床。

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