银杏达莫联合ACEI治疗糖尿病肾病的Meta分析

张胜志 刘亚茹 于 泓

1 遵义医学院肾病风湿科，贵州省遵义市 563003； 2 河南省郏县第一人民医院肾内科

糖尿病肾病（DN）是糖尿病最严重的并发症之一，也是终末期肾病主要原因［1，2］。糖尿病引起肾脏相关损害如肾脏的高滤过、氧化应激及蛋白尿，患者病情进展最终导致肾功能持续下降并出现慢性肾功能衰竭，只能靠血液透析维持生命，为患者带来高额、沉重的经济负担。在DN发生的早期，应用药物对其进行干预，延缓病情的进展，可有效地缓解病情，提升患者生活质量，具有重要的意义。

银杏达莫注射液（Ginkgo injection）是在糖尿病肾病治疗中广泛应用的一种肾脏保护药物，主要成分为银杏叶中提取的有较强抗氧化活性银杏总黄酮和双嘧达莫的复方制剂，可以通过扩张血管、改变血液黏稠度、清除自由基等作用保护肾功能。血管紧张素转化酶抑制剂（Angiotensin－converting enzyme inhibitors，ACEI）则是糖尿病肾病治疗中延缓病情进展的重要药物之一。银杏达莫与ACEI的联合用药模式在临床治疗中被广泛采用，多项研究通过观察肾功能相关指标以及血液学指标等曾报道了在ACEI基础上联合银杏达莫注射液治疗DN的安全性及有效性，但各研究报病例数量相对较少，且不同报道有不同结果，为明确在ACEI基础上加用银杏达莫能否取得更优临床疗效，为临床应用提供循证证据，本文收集了银杏达莫联合血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）治疗DN的相关文献，系统评价在ACEI基础上加用银杏达莫的疗效。

1 材料与方法

1.1 纳入、排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验 （RCT）。

1.1.2 纳入标准：符合1999年 WHO关于糖尿病肾病分类标准或通用的Mogensen糖尿病肾病分期标准，确诊为糖尿病肾病，在ACEI基础上使用银杏达莫，无其他观察药物，且各项研究基线数据相似。

1.1.3 干预措施：在使用相同的常规治疗基础上，对照组使用ACEI类药物：［卡托普利、贝那普利（或苯那普利）、依那普利、福辛普利］。联合用药组在对照组基础上加用银杏达莫注射液（或杏丁注射液），对照组采用常规治疗。

1.2 文献检索 计算机系统检索Pubmed、EMBase、Google Scholar、CNKI、CBM、万方及维普数据库。中文检索词包括“银杏达莫”、“杏丁”、“卡托普利（开博通）”、“贝那普利”、“洛汀新”、“依那普利”、“福辛普利”、“随机对照试验”；英文检索词包括“Ginkgo”、“Captopril”、“Benazepril”、“Fosinopril”、“randomized controlled trials”等。

1.3 文献质量评价 由2名评价员协作完成，对每一篇符合纳入RCT，依据Cochrane系统评价手册对纳入文献的方法学质量进行评价，评价标准包括：（1）随机分配方法是否采用及是否正确；（2）分配隐藏；（3）是否采用盲法、施盲对象；（4）是否采用意向性（ITT）分析失访及推出。评价结果分为三级：所有指标均为“正确或充分”为A级，发生偏倚可能性最小；有至少一项指标描述不清楚为B级，发生偏倚可能性为中等；一项或多项完全不满足或未使用为C级，提示发生偏倚的可能较大。

1.4 统计分析 用RevMan 5.1.4进行 Meta分析。从临床和方法学两个方面对纳入研究进行异质性检验，多项研究结果的效应一致则用固定效应模型。如有异质性应逐一分析，找出原因，去除异质性或采用随机效应模型。本研究主要涉及连续性变量，当对同一干预措施效应的测量方法或单位完全相同时，选择 WMD为合并统计量；当对同一干预措施效应采用不同的测量方法或单位，或不同研究间均数差异过大时，选择SMD作为合并统计量［3］。检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 纳入文献一般情况 按照纳入和排除标准，最终纳入12个 RCT［6～15］，纳入文献基本特征详见表1。

表1 纳入研究基本情况表

2.2 文献质量评价 文献质量评价结果详见表2。

表2 文献质量评价结果

2.3 Meta分析结果 见表3。

表3 银杏达莫与ARB联合用临床疗效Meta分析结果

2.3.1 降尿白蛋白排泄率（urine albumin excretory rate，UAER）疗效：有7个RCT报道联合用药对UAER 的影响［4～7，9，10，12］，研究人数 582例（联合治 疗组为305例，单用ACEI组为277例。）各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2＝93.0%），采用随机效应模型。分析结果显示，银杏达莫与ACEI联合治疗组降低UAER疗效优于单用ACEI组［SMD＝－1.46，95%CI（－2.20，－0.72），P＜0.001］，差异有统计学意义。

2.3.2 降血尿素氮（BUN）疗效：有7个RCT报道了联合用药对血尿素氮的影响［4～7，9～11］，研究人数 579例。其中联合治疗组为292例，单纯ACEI组为287例。各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2＝88.0%），采用随机效应模型。分析结果显示，银杏达莫与ACEI联合治疗组降低血尿素氮疗效优于单用 ACEI 组 ［MD＝ －0.92，95%CI（－1.56，－0.68），P＝0.005］，差异有统计学意义。

2.3.3 降低血肌酐（SCr）疗效：有9个 RCT［4～11，15］报道了联合用药对血肌酐的影响，研究人数669例。其中银杏达莫联合治疗组为337例，单用ACEI组为332例。各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2＝92.0%），采用随机效应模型，分析结果显示，银杏达莫与ACEI联合治疗组降低血肌酐疗效优于单用ACEI 组 ［MD＝ －12.02，95%CI（－22.80，－1.24），P＝0.03］，差异有统计学意义。

2.3.4 对总胆固醇（TC）的影响：有5个 RCT［5，6，8，9，11］报道了联合用药对TC的影响，研究人数412例。其中银杏达莫联合治疗组为209例，单用ACEI组为203例。各研究间有统计学异质性（P＜0.001，I2＝94.0%），采用随机效应模型。分析结果显示，银杏达莫与ACEI联合治疗组相比在降低TC方面疗效差异无统计学意义［MD＝－0.80，95%CI（－1.75，0.15），P＝0.10］。

2.3.5 对甘油三酯（TG）的影响：有4个 RCT［5，6，8，9，11］报道了联合用药对TG的影响，研究人数347例。其中银杏达莫联合治疗组为174例，单用ACEI组为173例。各研究间有统计学异质性（P＜0.001，I2＝99.0%），采用随机效应模型。分析结果显示，银杏达莫与ACEI联合治疗组相比在降低TG方面疗效差异无统计学意义［SMD＝－2.51，95%CI（－4.18，－0.83），P＝0.06］。

2.3.6 对血浆黏度的影响：有3个 RCT［6，8，9］报道了联合用药对血浆黏度的影响，研究人数275例。其中银杏达莫联合治疗组为138例，单用ACEI组为137例。各研究间有统计学异质性（P＜0.001，I2＝99.0%），采用随机效应模型。分析结果显示，银杏达莫与ACEI联合治疗组相比在降低血浆黏度方面疗效优于单用 ACEI组［MD＝－1.01，95%CI（－2.00，－0.02），P＝0.05］，差异有统计学意义。

2.3.7 对血纤维蛋白原的影响：有3个 RCT［6，8，9］报道了联合用药对血纤维蛋白原的影响，研究人数275例。其中银杏达莫联合治疗组为138例，单用ACEI组为137例。各研究间无统计学异质性（P＝0.76，I2＝0.00%），采用固定效应模型。分析结果显示，银杏达莫与ACEI联合治疗组相比在降低血纤维蛋白原疗效优于单用 ACEI组［MD＝－0.60，95%CI（－0.79，－0.42），P＜0.001］，差异有统计学意义。

3 讨论

DN的发病机制目前尚未完全阐明，其发生和发展与多种因素有关，相关研究证实，DN存在不同程度的高黏血症和肾小球局部高黏，微循环障碍是DN的独立因素［16］，血液流变学的异常引起糖尿病性血管病变并产生蛋白尿作用已引起重视，血液黏滞度增高，血细胞聚集性增强，血流速度减慢，肾血流量减少，微血管受损及通透性增加，尿蛋白排出量增加。本文将银杏达莫与ACEI联合用药治疗早期糖尿病肾病与单用ACEI组进行比较结果显示，联合用药组不仅可以更好的降低UAER、血尿素氮及血肌酐等临床指标，从而延缓慢性肾功能衰竭［17］，同时在降低血浆黏度、血纤维蛋白原等血液流变学指标的疗效上均有明显优势，进一步佐证了潘素芳等［16］研究结果。

对本文Meta分析采用漏斗图分析发表偏倚，结果显示呈不对称分布，提示可能存在发表偏倚，这可能与阴性结果的试验未发表有关，也可能与试验组及对照组样本量均过小，评价有效性的疗程不同且均较短，疗效评价指标亦有所不同等因素有关，文献质量评价结果显示，纳入的12篇临床研究质量差异较大，均存在随机描述不清、盲法实施以及隐藏分组描述不清等质量问题，文献评级均为C级。因此本研究结论的推广将受到一定程度限制，后期严格设计并报道研究方法的临床试验，可为银杏达莫联合ACEI在临床应用中的有效性及安全性研究提供更为有效的数据。

［1］Tervaert T，Mooyaart A，Amann K，et al.Pathologic classification of diabetic nephropathy 〔J〕.J Am Soc Nephrol，2010，21（4）：556－563.

［2］Nakagawa T，Kosugi T，Haneda M，et al.Abnormal angiogenesis in diabetic nephropathy〔J〕.Diabetes，2009，58（7）：1471.

［3］文进，李幼平.Meta分析中效应尺度指标的选择〔J〕.中国循证医学杂志，2007，7（8）：606－613.

［4］蔡奕琪，吕全.杏丁联合洛丁新治疗早期糖尿病肾病32例疗效观察〔J〕.福建医药杂志，2005，27（6）：152－153.

［5］韩瑜德.银杏达莫联合洛汀新治疗早期糖尿病肾病35例〔J〕.陕西中医，2008，29（8）：961－962.

［6］李淑华.银杏达莫注射液与福辛普利联合治疗糖尿病肾病〔J〕.基层医学论坛，2009，13（2）：2－3.

［7］孙春林，王振强，刘国芬.依那普利联合银杏达莫注射液治疗糖尿病肾病的临床观察〔J〕.国际中医中药杂志，2009，31（6）：520.

［8］李红梅，李淑玲，卢水蓉.贝那普利联合银杏达莫治疗早期糖尿病肾病的疗效观察〔J〕.中国现代医药杂志，2009，11（2）：50－52.

［9］廖兴利.苯那普利联合银杏达莫注射液治疗早期糖尿病肾病的临床疗效观察〔J〕.华西医学，2009，24（3）：673－675.

［10］石新华.贝那普利联合银杏达莫注射液治疗糖尿病肾病31例临床观察〔J〕.咸宁学院学报（医学版），2010，24（6）：492－493.

［11］吴敬，杨容，等.依那普利联合银杏达莫注射液对36例早期糖尿病肾病疗效的观察〔J〕.四川医学，2010，31（12）：1851.

［12］许彦国，高峰，李芳.银杏达莫联合福辛普利治疗糖尿病肾病临床观察〔J〕.辽宁医学杂志，2010，24（6）：289－291.

［13］张生计，陈静.银杏达莫与卡托普利联合治疗早期糖尿病肾病临床分析〔J〕.中国当代医药，2010，17（27）：80－81.

［14］王晓书.银杏达莫注射液对2型糖尿病肾病MA临床疗效观察〔J〕.实用糖尿病杂志，2010，6（5）：40－41.

［15］席宏松.早期糖尿病肾病用银杏达莫与卡托普利联合治疗疗效分析〔J〕.医学信息（上旬刊），2011，24（3）：1263－1264.

［16］潘素芳，吴宝玉，陈建文，等.糖尿病肾病与微循环〔J〕.中国糖尿病杂志，1998，6：201－203.

［17］Gaede P，Vedel P，Larsen N，et al.Multifactorial Intervention and Cardiovascular Disease in Patients with Type 2Diabetes〔J〕.N Engl J Med，2003，348：383－393.