探讨住院前口服华法林与院内尿激酶治疗超急性期脑梗死后脑出血发生的相关性

陈瑛

静脉注射尿激酶治疗超急性期脑梗死的最显著并发症是继发性的脑出血［1］。虽然2011年美国缺血性卒中与短暂缺血发作患者卒中预防指南指出［2］，当INR＜1.75时，超急性期脑梗死患者接受尿激酶治疗前可有华法林服用史。但考虑到使用抗凝药物可能增加继发性脑出血的风险，很多关于尿激酶治疗超急性期脑梗死的研究都排除了院前有抗凝药物如华法林、低分子肝素使用史的患者。最近甚至有文献报道，住院前使用华法林的超急性期脑梗死患者在接受尿激酶治疗后，其继发性脑出血的风险可增加10倍［2］。笔者根据近2006年5月至2011年11月收治的使用尿激酶溶栓治疗超急性期脑梗死136例探讨当INR＜1.7，住院前口服华法林与院内尿激酶治疗超急性期脑梗死后继发性脑出血的是否有相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院神经内科2006年5月至2011年11月收治的使用尿激酶溶栓治疗脑梗死患者。纳入标准:1)发病6 h内，符合第四届全国脑血管会议制定的诊断标准;2)急诊头颅CT检查证实;3)INR＜1.7。排除标准:1)病情危重者不能行CT检查;2)外伤、颅内肿瘤、各种血液系统原发疾病导致的颅内出血或既往有梗死后脑出血;3)经头颅磁共振血管造影和数字减影证实为脑血管畸形、海绵状血管瘤或颅内动脉瘤导致的脑出血;4)年龄不超过75岁［3］。其中实验组为住院前1周内有口服华法林药物史的患者，共52例，其中男26例，女26例，年龄48～74岁(平均61岁)，有频发房颤病史者27例，患高血压者21例，患糖尿病者16例，有脑卒中病史者40例;对照组为住院前1周内无抗凝药物应用史患者，共84例，其中男41例，女43例，年龄45～70岁(平均58岁)，有频发房颤病史者41例，患高血压者52例，患糖尿病者17例，有脑卒中病史者23例，用SAS医学统计软件分析，实验组和对照组患者年龄、性别、病程、既往病史等临床资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)［4，5］。故实验组与对照组具有可比性。

1.2 辅助检查 每个患者均进行血液化验(如血常规、血脂、血糖、肝功、肾功、电解质、凝血四项)及心电图检查和神经影像学检查。脑CT显示:发病6 h以内多未见异常，24～48 h后逐渐显示低密度梗死灶，2～15日可见均匀片状或楔形的明显低密度灶。

1.3 治疗方法 实验组和对照组住院后处理一致，即首先用UK50万U加入生理盐水40 ml中10 min内静脉推注完毕，接着再用UK50万U加入生理盐水250 ml中静脉滴注1 h内滴完，滴完UK后接着给予丹奥注射液80 mg加入5%葡萄糖液或生理盐水250 ml中静脉滴注，2次/d，1周为疗程;滴完UK后2 h观察患者无出血并发症，即接着给予低分子肝素钙针5000U/支皮下注射，1次/d1周为1疗程，作后续抗栓治疗。同时可给予一般治疗如甘露醇脱水，能量合剂、维生素、钙离子拮抗剂、脑细胞代谢剂等保护脑细胞营养神经细胞治疗，有糖尿病者用胰岛素控制血糖，有高血压者口服抗高血压药控制血压等对症治疗［5］。

1.4 实验结果判定标准 患者有血压明显升高、多有头痛、呕吐、嗜睡、打哈欠等颅内高压症状，CT检查常显示脑实质内高密度病灶提示继发性脑出血发病。

1.5 统计学方法 采用SAS V9医学统计软件进行数据分析，用分类变量的关联性分析［6，7］，分析住院前口服华法林与院内尿激酶治疗超急性脑梗死后继发性脑出血的有无关联，关联程度多大。

2 结果及结论

2.1 结果 实验组脑出血9例，脑出血发生率率20.93%;对照组脑出血患者16例，脑出血发生率23.52%。将结果整理成见表1。

表1 实验组和对照组脑出血发生率比较

2.2 相关性 r=0.0218，即脑出血的发生率与溶栓治疗前是否口服华法林的关联强度为0.0218;OR=0.8895，95%CI=0.3611 ～2.1912，χ2=0.0648，DF=1，P=0.7991 ＞0.05，则列联系数r无统计学意义，即住院前口服华法林与院内尿激酶治疗超急性期脑梗死后继发性脑出血的发生率无相关性。

3 讨论

脑梗死是指脑动脉的主干或其皮层支在动脉粥样硬化及各类动脉炎等血管病变基础上，血管的管腔狭窄或闭塞，甚至血栓形成，从而造成脑局部供血区血流中断或者减少，发生脑组织缺血、缺氧、软化坏死，出现相应的神经系统症状和体征。如感觉障碍、偏瘫、二便失禁、失认等。急性脑梗死病灶由中心坏死区及周围的缺血半暗带组成，坏死区由于完全性缺血导致脑细胞死亡，但缺血半暗带仍存在侧支循环，可获得部分血液供应，尚有大量可存活的神经元，如果血流迅速恢复使脑代谢改善，损伤仍然可逆，神经细胞仍可存活并恢复功能。因此，及时恢复血供，缺血半暗带区的大部份脑细胞可以避免缺血性坏死。而超急性期溶栓治疗是抢救缺血半暗带的最佳选择，可使受损脑细胞获得最大限度康复。“时间就是大脑”［2］，对于超急性期的溶栓治疗能大大缩短院内延迟时问，提高溶栓治疗的效果，使更多的患者可以接受超早期溶栓治疗，减轻神经功能缺损程度，改善患者预后。然而，一些临床工作者在实际工作过程中由于顾虑华法林等一些抗凝药物可能增加脑出血风险［5，7］，以至于对住院前近期口服抗凝药物的患者治疗瞻前顾后，胆战心惊，以致耽误最佳治疗时机。

本次研究表明:当在治疗起点检测INR＜1.7时，对于接受尿激酶治疗的超急性脑梗死患者，住院前1周内口服华法林与院内尿激酶治疗超急性脑梗死后脑出血发生无相关性。但本研究存在一定的局限性，因为是一个前瞻性的回顾性研究，结果可以被限制的确定，不能更系统的衡量自己的假设，且对于INR较大值，缺乏一定的研究。但从目前的研究来看，对于INR＜1.7的患者，即使住院前近期口服华法林，其超急性期尿激酶溶栓治疗仍是安全的。

［1］马丽丽，王兆铖.急性缺血性卒中的溶栓治疗.国外医学·脑血管疾病分册，2005，13(1):191.

［2］Prabhakaran S，Rivolta J，Vieira JR，et al.Symptomatic intracerebral hemorrhage among eligible warfarin-treated patients receiving intravenous tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.Arch Neurol，2010，67:559-563.

［3］顾彬，张劲松，赵高年.急诊尿激酶静脉溶栓治疗超早期脑梗死临床观察.中华急诊医学杂志，2010，19(9):957-959.

［4］Zinkstok SM，Vermeulen M，Stam J，et al.Antiplatelet therapy in combination with rt-PA thrombolysis in ischemic stroke(ARTIS):rationale and design of a randomized controlled trial.Cerebrovasc Dis，2010，29:79-81.

［5］Pfeilschifter W，Spitzer D，Czech-Zechmeister B，et al.Increased risk of hemorrhagic transformation in ischemic stroke occurring during warfarin anticoagulation-An experimental study in mice.Stroke，2011，42:1116-1121.

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