地佐辛和氟比洛芬酯联合术后自控静脉镇痛研究

巩继平 王培山 孟瑞霞

术后镇痛可减轻或防止患者机体对疼痛刺激反应所致各系统器官功能障碍，减少并发症，从而缩短术后住院时间，提高患者满意度。患者自控静脉镇痛(Patient-controlled intravenous analgesia PCIA)是目前常用的术后镇痛方法，传统的自控静脉镇痛往往采用单一药物，存在镇痛效果欠佳，不良反应较多的弊端。为克服这一弊端，人们逐步采用不同种类的药物复合镇痛方法，目前术后疼痛治疗推荐采用多模式镇痛方法。我们选择氟比洛芬酯和地佐辛进行联合术后镇痛的研究。

1 资料与方法

1.1 病例及分组 选择行择期手术的患者，ASA分级Ⅰ-Ⅲ级，年龄18～65岁，符合使用术后镇痛的适应证，无禁忌证，愿意接受试验研究治疗并签署知情同意书，除外严重的器质性疾病及精神障碍，共240例，随机分为3组:地佐辛组(D组)、氟比洛芬酯+地佐辛组(FD组)、芬太尼组(F组)、每组各80例。

1.2 麻醉方法 所有患者术前禁食10 h，禁饮8 h。术前30min肌内注射东莨菪碱0.3 mg。入室后面罩给氧接多功能监测仪，开放静脉通道，监测收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、心率(HR)及脉搏血氧饱和度(SpO2)。

根据手术种类的不同分别采用硬膜外阻滞和全身麻醉。硬膜外阻滞采用利多卡因和左布比卡因的混合液。全身麻醉，诱导时依次静脉注射咪达唑仑0.06 mg/kg，丙泊酚1.0～2.0 mg/kg，瑞芬太尼1～1.5μg/kg，顺式阿曲库铵 0.15 mg/kg，3min后行气管插管术，机械通气控制呼吸。术中以丙泊酚4～12 mg/(kg·h)瑞芬太尼 3～12μg/(kg·h)维持麻醉，顺式阿曲库铵维持肌松。所有患者均在缝皮结束时停止输入。术中维持循环稳定，手术结束后清理呼吸道分泌物，待患者呼吸、意识、咳嗽、吞咽反射恢复后拔除气管导管;患者意识清楚后送回病房。

1.3 术后镇痛方法 所有患者镇痛泵参数设定均为持续输注量2ml/h，PCA量0.5ml，锁定时间15min，镇痛泵容量均为100ml。所有患者均在缝皮时静脉注射给予负荷量，术毕时接镇痛泵开启自控静脉镇痛(PCIA)泵行持续静脉自控镇痛。地佐辛组(D组):负荷量地佐辛5 mg，镇痛泵为地佐辛昂丹司琼8 mg+0.9%氯化钠注射液。氟比洛芬酯+地佐辛组(FD组):负荷量氟比洛芬酯25 mg+地佐辛2.5 mg，镇痛泵为氟比洛芬酯1 mg/kg+地佐辛0.8 mg/kg+昂丹司琼8 mg+0.9%氯化钠注射液。芬太尼组(F组):负荷量芬太尼1μg/kg，镇痛泵为芬太尼15μg/kg+昂丹司琼8 mg+0.9%氯化钠注射液。

1.4 观察指标 观察并记录患者术后2 h(T1)、4 h(T2)、8 h(T3)、12 h(T4)、24 h(T5)和48 h(T6)的各项指标。① 疼痛情况:应用疼痛视觉模拟评分(VAS评分)进行评估，0分为无疼痛，10分为难以忍受的疼痛。②镇静评级采用Ramsy镇静评级标准，1级表示焦虑不安;2级表示清醒，安静合作;3级表示安静入睡，仅对指令有反应;4级表示入睡，对高声反应活跃，对轻扣眉间后声觉反应灵敏;5级表示入睡，对轻扣眉间和声觉反应迟钝;6级表示深睡或意识消失，处于麻醉的状态。③不良反应:恶心、呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制和嗜睡等。④应激反应:于术后4、12、24、48 h时采集外周静脉血测定血浆皮质醇浓度。

1.5 统计学方法 数据采用SPSS 13.0统计学分析软件包处理，计量资料采用单因素方差分析，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 各组患者在年龄，体重，性别，手术部位(胸、腹、脊柱四肢)，麻醉方法等无显著差异(P＞0.05)，见表1。

2.2 疼痛视觉模拟评分(VAS)和Ramsy镇静评级 各组在同时点的疼痛视觉模拟评分(VAS)无显著差异(P＞0.05)，见表2。各组在同时点的Ramsy镇静评级无显著差异(P＞0.05)，见表3。

2.3 应激反应 各组在同时点的血浆皮质醇无显著差异(P＞0.05)，见表4。

2.4 不良反应 各组均存在不良反应，但地佐辛组和氟比洛芬酯-地佐辛组的不良反应发生率显著低于芬太尼组(P＜0.05);氟比洛芬酯-地佐辛组的不良反应发生率显著低于其他两组(P＜0.05)，见表5。

表1 一般资料

表2 疼痛视觉模拟评分(，分)

表2 疼痛视觉模拟评分(，分)

6±0.32 1.16±0.31氟比-地佐辛组 2.61±1.30 2.51±1.23 1.90±1.11 1.26±0.60 1.19±0.41 1.18±0.33芬太尼组 2.47±1.32 2.50±1.24 1.76±1.03 1.20±0.58 1.1 T1 T2 T3 T4 T5 T6地佐辛组 2.53±1.22 2.48±1.26 1.81±0.92 1.21±0.52 1.2组别2±0.28 1.15±0.31

表3 Ramsy镇静评级

表4 血浆皮质醇浓度(，nmol/L)

表4 血浆皮质醇浓度(，nmol/L)

511.75±131.85氟比-地佐辛组 572.23±121.48 556.23±117.79 515.39±121.34 510.59±122.33芬太尼组 570.25±127.89 551.25±135.95 522.14±128.61 T2 T4 T5 T6地佐辛组 578.24±115.69 556.56±114.58 517.66±112.63组别509.59±117.43

表5 不良反应(例，%)

3 讨论

多模式镇痛［1］也称为平衡镇痛，其原理是联合应用不同作用机制的镇痛药物和(或)多种镇痛方法，作用于疼痛病理生理机制的不同时相和不同靶位，以求达到完美镇痛并尽可能减少单一药物和方法的不足及不良反应，减少并发症。

目前，术后镇痛的常用药物仍是阿片受体激动剂。阿片受体广泛分布，在神经系统的分布不均匀。在脑内、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片受体密度高，这些结构与痛觉的整合及感受有关。边缘系统及蓝斑核阿片受体的密度最高，这些结构涉及情绪及精神活动。与缩瞳相关的中脑盖前核，与咳嗽反射、呼吸中枢和交感神经中枢有关的延脑的孤束核，与胃肠活动(恶心、呕吐反射)有关的脑干极后区、迷走神经背核等结构均有阿片受体分布。在脊髓胶质区、三叉神经脊束尾端核的胶质区也有阿片受体分布，这些结构是痛觉冲动传入中枢的重要转换站，影响着痛觉冲动的传入。肠肌本身也有阿片受体存在。阿片受体现在主要可以分为 μ、δ、κ、三种，每一种受体都有不同亚型。这些复杂的受体可以被不同的激动剂激活产生不同的效应，激动μ受体会产生脊髓以上镇痛，引起呼吸抑制、胃肠道蠕动减少、恶心呕吐、心率减慢和药物依赖，与镇痛、欣快症有关;激动κ受体的药物会产生脊髓镇痛、镇静和轻度的脊髓抑制，与镇痛、缩瞳、镇静有关。δ受体与焦虑、心血管兴奋有关［2］。

芬太尼是人工合成的镇痛药，完全激动 μ受体，其特点是镇痛作用强，是吗啡的100倍，但易有恶心、呕吐、尿潴留、瘙痒及呼吸抑制等不良反应，使其在临床的应用受到一定的限制。

地佐辛(Dezocin)是苯吗啡烷类衍生物，是κ受体激动剂，也是μ受体拮抗剂，是兼备阿片类激动剂和拮抗剂的药物，是一种新型的阿片类镇痛药。地佐辛主要激动κ受体，受体分布于大脑、脑干和脊髓，激动κ受体产生脊髓镇痛、轻度的镇静和呼吸抑制。地佐辛对μ受体只引起较弱的效应，有时还可以对抗激动药的部分效应。其镇痛作用比吗啡、可待因和镇痛新更强，不良反应更少。地佐辛已应用于术后疼痛的治疗。但大多数研究均将其应用于术后单次静脉镇痛，很少应用于PCIA。

非甾体类抗炎药(NSAIDs)是另一大类镇痛药。镇痛机制是抑制中枢和外周环氧合酶(COX)活性，阻断花生四烯酸转化为前列腺素、前列环素和血栓素A，从而产生抗炎、解热、镇痛作用［3-5］。NSAIDs抑制COX-2是防止炎性痛觉过敏的主要机制。但由于NSAIDs药物的镇痛作用具有“封顶效应”，其单独使用不能充分缓解手术后早期疼痛，需与其他药物合用以增强镇痛效果。

氟比洛芬酯是新型非甾体类镇痛药。氟比洛芬酯是氟比洛芬的前体，镇痛的药理作用机制［6］是经过脂微球包裹的药物氟比洛芬酯，具有靶向性，经静脉注射后选择性地聚集在手术伤口或血管栓塞部位，同时促进药物吸收，缩短起效时间，改变药物的体内分布，达到靶向治疗作用;氟比洛芬酯到达炎症部位后，被前列腺素合成细胞如巨噬细胞、中性粒细胞摄取，抑制COX而减少前列腺素的生物合成，降低外周致敏和伤害性感受器的兴奋性而达到镇痛作用;Swift等［7］还发现预先给予氟比洛芬酯可以降低炎症组织中升高的免疫反应性缓激肽、前列腺素E:和白三烯水平，从而达到镇痛和减轻炎症反应的作用;脂微球控制包裹药物的释放，使药效持续时间更长，并易于跨越细胞膜从而促进包裹药物的吸收，可进一步缩短起效时间。因氟比洛芬酯是静脉注射用脂微球载体制剂，避免了其他NSAIDs类药物口服制剂明显的胃黏膜损伤副作用［8，9］。氟比洛芬酯用药后起效很快，15min出现镇痛作用，30min镇痛效果明显，1～5 h可达到最佳镇痛状态，作用持续时间6 h以上。

国内、外文献报道，这种制剂已应用于术后疼痛的治疗。但大多数研究均将其应用于超前镇痛及术后单次静脉镇痛，较少应用于PCIA。氟比洛芬酯由于客观存在的不良反应及其“封顶效应”，导致临床应用受到一定限制［10］。

本研究根据三种药物的特点，结合临床，选择既能减少药物的不良反应，又能达到有效镇痛的较为合理的用药配伍，观察其镇痛效果，探讨有效平衡镇痛的新方法。本研究发现，单独应用地佐辛和联合应用氟比洛芬酯及地佐辛进行PCIA，都具有确切的镇痛效果，镇痛效果和芬太尼相比无显著差异。但其不良反应发生率远低于芬太尼，其中，氟比洛芬酯和地佐辛联合镇痛的不良反应发生率最低。

此外，本研究中将8 mg昂丹司琼加入镇痛泵中。昂丹司琼是强效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂，有强镇吐作用［11］。化疗药物和放射治疗可造成小肠释放5-HT，经由5-HT3受体激活迷走神经的传入支，触发呕吐反射。昂丹司琼能阻断这一反射的触发。迷走神经传入支的激动也可引起位于第四脑室底部Postrema区的5-HT释放，从而经过中枢机制而加强。昂丹司琼对化疗、放疗引起的恶心、呕吐，系通过拮抗位于周围和中枢神经局部的神经原的5-HT受体而发挥止吐作用。手术后恶心、呕吐的作用机制未明，但可能类似细胞毒类致恶心、呕吐的共同途径而诱发。昂丹司琼尚能抑制因阿片诱导的恶心，其作用机理尚不清楚。由于昂丹司琼的高选择性作用，因而不具有其他止吐药的副作用，如锥体外系反应、过度镇静等。本研究在镇痛泵中加入昂丹司琼，有效减少术后恶心呕吐和术后镇痛药物所致恶心呕吐。

总之，地佐辛与氟比洛芬酯联合用于术后PCIA可减少不良反应，减少两者的使用剂量，同时又能达到满意的镇痛效果，是一种可行、安全、有效的镇痛方法。

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