活血化瘀方药防治高血压心肌纤维化研究进展

周明龙，姚祖培

长期的高血压易导致心、脑、肾、血管等多系统、多脏器的靶器官器质性病变和功能性损害。心肌纤维化（myocardial fibrosis，MF）是高血压性心脏病的主要病理特征之一。它可引起心肌结构紊乱、组织异质性增高，是发生心律失常的结构基础，也是猝死和慢性心功能不全的潜在危险因素。近年来的研究发现对高血压MF从中医血瘀证角度认识，应用活血化瘀方药进行干预具有较好的疗效，已经得到临床广泛的重视。

1 MF发病机制及西医治疗

心肌纤维化在形态上主要表现为间质中胶原的异常堆积，生化上则为胶原浓度的显著增高，其发病机制仍不明确。现代研究表明，心肌纤维化受多种因素调控，主要有肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）、细胞因子及其通路传导因子、儿茶酚胺（CA）、细胞内Ca2＋与钙通道、细胞凋亡、缓激肽（BK）、基质金属蛋白酶（MMPs）与金属蛋白酶组织抑制物（TIMPs）等。目前西医治疗药物主要有血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、利尿剂、钙通道阻滞剂、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类）、基质金属蛋白酶抑制剂、内皮素受体阻断剂、脯氨酰羟化酶抑制剂，疗效尚难肯定。

2 高血压MF与中医血瘀证

中医学中没有“高血压心肌纤维化”的病名，根据高血压MF患者眩晕、头痛、胸闷（痛）、心悸等临床症状，可归属于中医学“心悸”、“怔忡”、“胸痹、“痰饮”等范畴。不少学者认为高血压心肌纤维化的病位在心，属本虚标实之候，本虚乃气血阴阳的不足，标实当责之于气滞、血瘀、痰浊、水饮诸端。其病机的实质是在阴阳失调、气血逆乱的基础上心络出现血瘀、痰饮互结。徐凤芹［1］研究发现高血压病病人有血瘀者约占76.7%，且各期均出现不同程度的血瘀证，并以Ⅲ期高于Ⅱ期，Ⅱ期高于Ⅰ期为趋势。高血压心肌纤维化是高血压长期进展导致心肌重构病理改变的基础之一，其患者多伴有血瘀证候表现如胸痛如刺，心悸，面色晦暗，舌暗或有瘀斑，或舌下脉络青紫，脉细涩或结代等。清·叶天士指出：“久发、频发之恙，必伤及络，络乃聚血之所，久病必瘀闭”，符合中医“久病入络”、“久病入血”的认识。因此活血化瘀治疗高血压心肌纤维化日益受到临床的重视和认可。采用活血化瘀之法可“使周身气通而不滞，血活而不瘀，气通血活何患疾病不除”（王清任《医林改错》）

3 活血化瘀方药防治高血压MF研究现状

3.1 单味药

3.1.1 丹参 王建军等［2］选用花生四烯酸环氧化酶－2（COX－2）的特异性抑制剂塞来昔布给自发性高血压大鼠（SHR）灌胃处理后注射丹参与单纯注射丹参为对照，发现应用丹参的对照组左室质量指数（LVMI）、心肌间质纤维化指数等均有所下降，而塞来昔布组有所增加，表明丹参能显著逆转SHR的心肌纤维化水平，该作用可能是通过花生四烯酸环氧化酶途径实现的。唐忠志等［3］观察丹参对SHR收缩压、胶原含量及心脏左心室醛固酮（ALD）、一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶（SOD）含量影响。发现丹参可以有效地降低左室Ⅰ型、Ⅲ型胶原及ALD含量（P＜0.05）。表明丹参具有预防和逆转自发性高血压大鼠心肌纤维化作用，其机制可能与抑制胶原合成，促进心脏局部胶原分解、抑制心肌局部醛固酮生成、改善心肌血液供应、调节氧自由基代谢等多方面的作用有关。

3.1.2 川芎 任海玲等［4］为验证中药川芎嗪对心肌肥大心功能不全时改善心肌生物力学方面的功能。观察中药川芎嗪对压力超负荷大鼠心肌纤维化动态改变的影响。发现手术组光镜下显示出反应性纤维化和假复性纤维化阶段，手术组＋川芎嗪组心肌纤维化程度明显比手术组减轻，未见修复性纤维化出现。手术组＋川芎嗪组CVF从术后显著低于手术组。表明川芎嗪可减缓压力超负荷大鼠心肌胶原的沉积，具有心脏保护作用。张冬梅等［5］通过观察川芎嗪对血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的大鼠心肌成纤维细胞增殖及Ⅰ型胶原合成的影响，发现川芎嗪组Ⅰ型胶原明显低于AngⅡ组，川芎嗪可以抑制血管紧张素Ⅱ诱导的大鼠心肌成纤维细胞的增殖，减少Ⅰ型胶原的分泌与合成。起到抗纤维化作用。

3.2 活血化瘀复方

3.2.1 通心络 通心络由首乌、枸杞、熟地、人参、当归、丹参、川芎等组成，其中丹参、川芎具有明显的活血化瘀功效。谭安雄等［6］将自发性高血压大鼠随机分为通心络治疗组和空白对照组，8周后发现通心络组大鼠LVMI、左室后壁厚度（LVPWd）、室间隔厚度（IVSD）、室间隔的平均声学强度（AⅡ1）、左室后壁的平均声学强度（AⅡ2）、血清Ⅲ型前胶原氨基末端肽（PⅢNP）较SHR大鼠减小；通心络组大鼠左室舒张末期内径（LVEDD）、室间隔的峰－峰强度（PPI1）、左室后壁的峰－峰强度（PPI2）较SHR组增大。表明通心络可抑制SHR心肌纤维化，改善心脏功能。王华军［7］研究提示，通心络可以改善SHR心肌纤维化，大、小剂量通心络治疗均能在一定程度上改善SHR左心室肥厚（P＜0.05），并使心室内、外膜及心肌小动脉周围的胶原减少，同时可降低血浆AngⅡ浓度，表明通心络对SHR的心肌纤维化有显著的抑制作用，其机制可能与阻断肾素－血管紧张素－醛固酮（RAAS）系统有关。

3.2.2 脑心通 脑心通由黄芪、赤芍、丹参、当归、川芎、桃仁、红花、鸡血藤、牛膝、桂枝、桑枝、地龙、全蝎、水蛭等组成，具有明显的益气活血、化瘀通络之功效。姚洁等［8］将SHR大鼠分为大剂量脑心通组、小剂量脑心通组、氯沙坦组、对照组，发现脑心通可降低收缩压（SBP）、减轻心肌胶原纤维含量，表明脑心通可能通过抑制心肌成纤维细胞的增殖和胶原的合成，促进胶原蛋白降解，而对SHR大鼠的心肌纤维化产生抑制作用，从而参与改善心肌重塑的过程。

3.2.3 软脉灵 软脉灵由人参、熟地、枸杞、牛膝、首乌、川芎、丹参、当归等组成，具有滋补肝肾、益气活血之功效。张广平等［9］研究发现软脉灵大剂量、小剂量组治疗SHR大鼠12周后。与空白组相比，软脉灵可显著降低收缩压，且大剂量组对SHR心肌外斜层纤维化有明显抑制作用；大剂量和小剂量组对SHR心肌中环层纤维化及心肌血管周围纤维化均有明显抑制作用。表明软脉灵可以抑制SHR大鼠血压的发展，抑制SHR大鼠的心肌纤维化。

3.2.4 新血府逐瘀胶囊 王慧等［10］对60例高血压MF患者在服用依那普利的基础上给予新血府逐瘀胶囊（生地、桃仁、红花、赤芍、川芎、当归、川牛膝、首乌、泽泻、枳实、山楂为主），与单纯予依那普利组对照发现，两组服药后血清Ⅰ型前胶原羧基端肽（PICP）、Ⅲ型前胶（PCⅢ）及转化生长因子（TGF－β1）水平均较本组治疗前明显下降（P＜0.05或P＜0.01）。中药组PICP、PCⅢ及TGF－β1水平均明显低于西药组（P＜0.01）。表明新血府逐瘀软胶囊能够改善高血压病患者心肌纤维化程度。

3.2.5 益气活血复方 由当归、川芎、赤芍、丹参、葛根、人参、黄芪、降香等为主组成。戴勇等［11］研究发现该方能降低血压，减少间质胶原含量，降低循环血及心脏局部ALD、AngⅡ的浓度，各剂量组呈现明显的量效关系，其疗效明显优于硝苯地平。降低血压和抑制RAAS活性可能是该方治疗高血压间质纤维化的重要机制。

3.2.6 活血祛痰方 由丹参、黄芪、川芎、瓜蒌、桂枝、半夏、毛冬青、薤白、赭石、牛膝为主组成。李建平等［12］研究发现该方可降低SHR大鼠血压，逆转高血压左心室肥厚，抑制心肌胶原蛋白含量和浓度增加，起到预防心肌纤维化的功效。

3.2.7 保心降压康 由黄芪、防己、钩藤、三七、廑虫等药物组成。李敬孝等［13］通过观察该方对压力负荷增加大鼠心肌纤维化的血浆血管紧张素Ⅱ和血浆醛固酮的影响，发现压力负荷增加大鼠血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平升高（P＜0.01），保心降压康可降低压力负荷增加大鼠心肌纤维化的血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平（P＜0.01），从而逆转心肌纤维化进程。

4 问题与展望

近些年来，活血化瘀方药抗心肌纤维化的研究已取得成就，展示了令人期待的临床应用前景，但也存在一些问题，如多数研究为动物实验，临床研究相对较少且多为小样本、非随机对照试验；研究多限于直接观察心肌成纤维细胞增殖情况及RAAS系统和细胞因子变化三方面，并缺乏针对最新机制研究进展。随着高血压心肌纤维化日益得到了国内外心血管专家的重视，尽管其机制仍未完全阐明而且西药治疗一般只针对其单一的病理环节，临床疗效还不确定，但由于中医药具有多机制、多环节、多成分、多靶点综合干预的优势，现有的研究亦已表明活血化瘀方药对预防和逆转MF进程具有一定的疗效，相信随着研究的不断深入，中西医结合可为MF的发病机制研究提供有益启示，并在此基础上为临床防治高血压MF开辟新的有效途径。

［1］徐凤芹.高血压病西医治疗［M］.北京：金盾出版社，2001：218－219.

［2］王建军，刘杰.花生四烯酸环氧化酶－2途径参与丹参改善老年自发性高血压大鼠的心肌纤维化［J］.中华老年多器官疾病杂志，2012，11（2）：133－137.

［3］唐忠志，郑智.丹参对自发性高血压大鼠心肌纤维化的逆转作用及其机制研究［J］.华中科技大学学报（医学版），2002，31（3）：292－294.

［4］任海玲，江时森，谢渡江，等.中药川芎嗪对慢性压力超负荷大鼠心肌纤维化的干预作用［J］.中国临床康复，2003，7（12）：1748－1749.

［5］张冬梅，秦英，吕浠滢，等.川芎嗪对血管紧张素Ⅱ诱导的大鼠心肌成纤维细胞增殖及Ⅰ型胶原合成的影响［J］.中西医结合学报，2009，7（3）：232－236.

［6］谭安雄，李小云，王玉银，等.通心络对自发性高血压大鼠心肌纤维化的影响［J］.时珍国医国药，2009，20（7）：1767－1769.

［7］王华军.通心络治疗对自发性高血压大鼠心肌纤维化的影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2003，1（4）：189－190.

［8］姚洁，谢筱露，谢良地，等.脑心通对自发性高血压大鼠心肌纤维化的影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2008，6（2）：188－190.

［9］张广平，谢良地，林志鸿，等.软脉灵对自发性高血压大鼠心肌纤维化的作用［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2009，7（8）：932－933.

［10］王慧，纪文岩，吉中强.新血府逐瘀软胶囊对高血压病心肌纤维化的影响［J］.世界中西医结合杂志，2011，6（5）：405－407.

［11］戴勇，陈利国，胡小勤，等.益气活血复方对自发性高血压大鼠心肌间质纤维化的影响［J］.时珍国医国药，2006，17（7）：1134－1135.

［12］李建平，严灿.活血祛痰方药预防自发性高血压大鼠心肌纤维化实验研究［J］.中医杂志，2000，41（5）：301－302.

［13］李敬孝，袁立霞，刘刚.保心降压康防治压力负荷增加大鼠心肌纤维化的实验研究［J］.中医药信息，2003，20（3）：54－55.