从肝热痰浊血瘀论治脑血管微栓子理论*

侯紫君，孙景波，华 荣

(广州中医药大学第二临床医学院，广东广州510405)

随着经颅多普勒超声(transcranial doppler，TCD)检测技术的发展，人们对微栓子在缺血性脑血管病病因及预后方面的认识不断深入。有学者［1－3］认为:微栓子阳性是短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)和脑梗死患者早期复发的危险因素，消除微栓子能减少复发，针对微栓子的治疗可能是预防或减少TIA发生的重要方法。因此，微栓子清除机制的研究对缺血性脑血管病二级预防有重要的意义。

1 现代医学对脑血管微栓子的认识

广义的脑血管微栓子包括气体栓子、脂质栓子、纤维蛋白栓子，以及其他随血流进入到脑血管中的微粒。其中气体栓子可产生于血液透析时;脂质栓子可见于血管外科、骨科等手术时周围组织或骨髓中的脂滴入血，也可见于不稳定动脉粥样硬化斑块破裂后脂质核心随血液流至脑组织微血管;纤维蛋白栓子见于血液高凝状态，由血小板及纤维蛋白聚集或动脉粥样硬化斑块纤维帽破裂所致。脑血管微栓子以脂质栓子及纤维蛋白栓子为主，偶有报道因左房黏液瘤导致微栓子形成，并出现偏瘫及失语表现者［2］。微栓子进入脑血管中后，可导致一系列神经功能缺损等症状，如认知功能障碍、一过性脑缺血、缺血性中风等，严重者可致昏迷或死亡等，也可无明显症状，这主要取决于微栓子性质、数量、栓塞部位，以及机体整体状况等。

在栓子外渗机制发现之前，学者普遍认为脑血管微栓子清除机制有以下2种:①血流动力学清除机制及纤溶系统溶解机制。Orlandi G等［4］研究发现:大脑中动脉血流速度过度下降，微栓子清除能力不足是发生脑缺血症状的可能原因。因此，改善脑组织的血流灌注在一定程度上可以提高微栓子的清除能力。②微栓子形成后，为了阻止血栓进一步加重或溶解已形成的血栓，体内的纤溶系统相对亢进。有研究［5］证明:脑血管病组的患者凝血纤溶纤维蛋白原(Fg)和D－二聚体水平较对照组显著增高，表明患者存在凝血系统的激活和继发性纤溶亢进。

然而，因为微血管管径狭窄，流速相对缓慢，易于被自发形成的微血栓及纤溶系统难以溶解的碎片(如粥样硬化斑块碎片等)堵塞，所以不能完全依靠以上2种机制实现再通。Carson KL［6］利用微栓子荧光标记技术发现在栓塞2～7 d后，在血管外发现了荧光标记的微栓子，梗阻血管实现血流重建和再通，栓子外渗(extravasation)机制被发现。这种外渗现象不仅仅发生在纤维素血栓，而且那些不易被纤溶系统溶解的胆固醇栓子及聚苯乙烯微球栓子也能通过血管的栓子外渗机制排出血管外。该研究充分证明:正常情况下，脑血管能主动清除微栓子，保持血流通畅。

在诸多因素的影响下，脑血管的这种清除血栓的能力会大为降低，致使血栓不能及时清除，阻塞脑血管，从而造成脑梗死。动脉粥样硬化(AS)是导致脑血管清除栓子能力降低的最主要原因。动脉粥样硬化时由于动脉粥样硬化斑块形成，动脉血管管腔狭窄，使狭窄动脉远端的灌注压降低，且狭窄处血流紊乱，不利于血栓清除;同时动脉粥样硬化斑块容易出现碎片脱落，形成大量栓子;此外，动脉粥样硬化还会导致血管内皮功能紊乱，促血栓形成和血管收缩机制激活，抗血栓形成和血管舒张机制受到抑制，更容易导致栓子形成和清除栓子能力下降。

目前，对脑血管微栓子主要采用抗血小板聚集等治疗，研究对象主要集中于血管外科或血管内介入治疗时出现的急性微栓子。有研究［6］发现:对于颈动脉内膜切除术后急性期经颅多普勒超声观察到的粥样斑块脱落形成的微栓子，盐酸替罗非班在减少栓子及预后方面比低分子右旋糖酐效果好。当前缺血性中风的复发率为15%～20%，说明抗血小板聚集药物的疗效仍有一定的局限性。栓子外渗机制说明血管对微栓子有主动清除能力，因此，寻找合适的中医药治疗方法改善病变血管的主动外渗作用，可为缺血性卒中的二级预防提供另一途径。

2 从肝热痰浊血瘀论治脑血管微栓子

微栓子在中医学中未有专述，但其所致临床表现散见于“血浊”“瘀证”“胸痹”“中风”“眩晕”“偏枯”等病症中。起病之初多因饮食不节或过食肥甘厚味，损伤脾胃，脾失健运，日久化生痰浊，或结于脉道，或流于血脉;或因情志失调，肝郁气滞，肝之疏泄功能失常，气血运行迟缓，阻塞脉道，脉道不利，营卫失和，脉络损伤。肝气郁滞，气郁化火，耗肝阴伤肝血以生肝热，肝阳上亢，肝风内动，痰浊瘀血随血液乖张逆流，上犯清窍，脑脉受阻，发为“眩晕”“中风”等疾病。同时脉络损伤，血管祛邪外出之力减弱，痰浊瘀血胶着，久之亦可致“眩晕”“偏枯”等。因此，脑血管微栓子可归于“痰浊”“瘀血”范畴，而其致病则可因肝热伤及血络，阳亢风动，挟瘀血痰浊上扰脑窍，而发病、中风等，治宜清肝和血，化瘀通络为法。活血化瘀、涤痰通络则实邪可去，清肝平肝则诱因可除、脾胃调和，调营和血则脉道通利，收祛邪顾本之效，既除痰浊瘀血等有形实邪，又护肝脾调和，且增脉道驱邪之力。

目前，中医药在脑血管微栓子清除方面的实验及临床研究尚少。有研究对缺血性卒中患者给予通心络胶囊干预治疗后发现，入院时TCD检查即发现微栓子信号阳性的患者，通过治疗，于第2，5，7，10，15天分别行 TCD监测，发现微栓子信号明显减少［7］。近几年来，围绕减轻脑血管疾病过程中微血管内皮细胞损伤，如从细胞的屏障特性、舒张血管的作用、促纤溶作用、合成及分泌细胞活性物质，以及其氧化损伤等方面进行了大量中医药干预研究［8］，而专从清肝和血、化瘀通络法论述脑血管微栓子清除作用的研究尚未见报道。清脑通络汤(由川芎、决明子、水蛭、地龙等组成)是国医大师张学文教授多年临床经验的总结，从肝热血瘀立论，以清肝和血、化瘀通络为法的治疗中风的验方［9］。研究［10］发现:清脑通络方对短暂性脑缺血发作(TIA)患者血小板膜糖蛋白CD41表达有显著抑制作用，能明显改善TIA患者的血液流变学指标。清脑通络胶囊(由人参、水蛭、地龙、红花等组成)能提高血浆AT－Ⅲ含量，增强血浆中主要抗凝物质的活性，灭活凝血酶，抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白，并能够抑制凝血酶诱导的血小板聚集，降低血液高凝状态，抑制血栓形成［11］。疏血通注射液(主要成分为地龙、水蛭)具有活血化瘀、通经活络的作用，研究［12］发现:其能显著降低血浆内皮素－1(ET－1)、细胞间黏附分子(ICAM－1)、肿瘤坏死因子(TNF－α)和P－选择素水平，起到保护血管内皮细胞、延缓黏附分子介导的AS过程的作用。动脉粥样硬化会显著降低血管的微栓子外渗作用，而以上从化瘀通络和/或清肝和血立法组方的中药方剂对动脉粥样硬化及血小板聚集有一定的改善作用，可据此推测，以清肝活血、化瘀通络组方的中药复方对脑血管微栓子的清除作用有一定的促进作用。

3 脑血管微栓子清除作用的研究

荧光标记技术的发展可以对胆固醇栓子及纤维蛋白血栓进行标记，便于观察栓子的位置。双光子电镜则允许在活体状态下动态观察微栓子的变化过程，激光共聚焦技术可对双荧光标记的标本进行观察，因此，可通过对微栓子及脑血管分别荧光标记以辨别栓子及血管的相对位置，更形象直观地观察脑血管的栓子外渗过程。而ApoE基因敲除小鼠模型在重度高胆固醇血症和动脉粥样硬化损伤的发展、分布类型及动脉内膜病变表现上与人类的动脉粥样硬化损伤具有某些相似的特点，因此ApoE基因敲除小鼠广泛用于心脑血管病相关药物的作用机制、动脉粥样硬化的形成机制研究中。以上实验技术及实验动物为进行中医药对脑血管微栓子的清除研究提供了良好的条件基础。

4 小结

综上所述，肝热痰浊血瘀在脑血管微栓子的形成及致病中扮演重要角色，而清肝和血、化瘀通络法可改善脑血管的栓子清除，提高病变血管的自主栓子外渗能力。荧光标记、双光子电镜、激光共聚焦显微镜技术，以及免疫组织化学等实验技术的发展为研究此类方药对脑血管微栓子的清除作用提供了基础，对寻找更有效的缺血性卒中二级预防药物，具有十分重要的意义。

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