地高辛临床获益与风险的研究进展

王锦溪，李虹伟

洋地黄是最古老的心血管药物，其在血流动力学、神经激素及电生理等方面的临床经验及研究证据已经过200余年的积累。对于慢性心功能不全(CHF)患者，地高辛可以有效缓解症状、提高纽约心功能分级、适当提高左室射血分数以及减少住院日。基于PROVED、RADIANCE及DIG等研究成果，地高辛于1998年经美国食品和药物管理局(FDA)批准引入CHF临床治疗并在之后的指南中被明确推荐。此外，地高辛也广泛应用于临床控制房颤(AF)患者的心室率。然而，地高辛的AF治疗效力尚存争议。

1　地高辛在CHF治疗中的临床评价

地高辛作为CHF治疗药物具有不降低血压、不影响肾功能及电解质、易于联合用药、经济廉价等特质，其在治疗CHF方面的应用可追溯到几个世纪之前。强大的证据支持地高辛在有症状的CHF治疗中的积极作用。PROVED研究是为期12周的安慰剂对照地高辛撤药试验。研究对象为心室收缩功能降低的具有稳定心力衰竭症状的窦律患者。经过地高辛及利尿剂联合治疗，中断应用地高辛的患者较持续应用地高辛的患者心力衰竭加倍恶化，活动耐力及左室射血分数普降[1]。在RADIANCE研究中，除了地高辛及利尿剂，患者还同时接受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗。尽管利尿剂及ACEI被持续给予，地高辛的中止与升高6倍的心功能恶化有关。试验组患者生活质量及左室射血分数皆有所下降[2]。几项大规模前瞻性临床随机对照试验已经证实了地高辛应用在CHF同时不合并AF患者中的受益。然而，根据此类研究中规模最大的DIG研究成果，在严格控制地高辛血药浓度的前提下，地高辛对死亡率的影响呈现出中立，而在发病率方面则有所提高[2-4]。

DIG研究是迄今为止规模最大的评判CHF患者地高辛应用安全的临床试验，该研究入选对象除外了AF患者。患者在被随机给予地高辛或者安慰剂治疗后，地高辛组在全因死亡率及心血管死亡方面未见明显差异。另外，地高辛组患者CHF所致死亡表现出下降趋势，尽管这一优势被地高辛附加的包括心律失常在内的额外死亡风险抵消。地高辛还可以有效减少由于心功能恶化所致的住院延期[4]。DIG研究的新近后续研究显示，地高辛联合利尿剂及ACEI治疗可显著降低CHF患者1年期死亡率及住院日[5]。此外，RIKS-HIA研究中对于CHF患者地高辛未表现出明确的额外风险[6]。

在DIG研究结论公布之前，曾有基于PROVED及RADIANCE试验数据的研究表示地高辛对CHF患者普遍终点事件的获益效果和血药浓度无关[7]。DIG研究引发了后续研究对于血清地高辛浓度的持续关注。对DIG试验数据的深入分析显示，地高辛仅在血药浓度低的窦性心律患者中受益，包括心脏收缩功能尚存的患者在内，其死亡率及住院日皆有下降。原因据推测在于地高辛的正性肌力以及神经激素调节作用在低血药浓度时得以充分体现。尽管较早的研究也已证实高血清地高辛浓度对于左室功能有积极意义，DIG研究的事后分析提示血药浓度高的患者结局较差，其全因死亡率及心律失常相关死亡率皆有所升高。因此有研究认为具有CHF或者左室射血分数低于45%的男性患者优化后的血清地高辛浓度应介于0.5～0.8 μg/L[8-10]。

DIG研究对患者的血清地高辛浓度进行了严格的定期随访和监控。虽然严密监测是保障用药安全性的有力手段，然而在临床实际工作中，堪比DIG研究标准的地高辛用药监管是难以贯彻执行的。指南推荐洋地黄类药物用于有症状的CHF治疗。这些推荐主要基于评估轻中度CHF患者症状、活动耐量及生活质量的小型短期研究。多项回顾性研究专注于地高辛在选择性CHF亚组中的治疗效果。为评估当前CHF治疗策略中地高辛治疗部分对结局事件的影响，近期Val-HeFT试验数据被再次分析，结果表明在全因死亡率、首次发病事件及CHF住院日等方面地高辛皆无获益[11]。左室功能障碍研究的事后分析提示应用地高辛治疗患者其发病及死亡风险皆有所提高。CHF治疗中地高辛的应用需要重新权衡[11]。

2　地高辛在AF治疗中的临床评价

地高辛数十年来在全球范围内广泛应用于AF患者的心率控制治疗，在近期的AF相关研究中，地高辛的应用率从35%至70%不等[1,12-14]。AF是当今最常见的持续性心律失常。多项研究证实AF患者发病和死亡风险较窦律患者显著升高[15-16]。除了预防及控制血栓事件，AF的治疗策略主要包括两大部分，其一是通过抗心律失常药物(AADs)维持窦性心律的“心律控制”策略，其二是应用钙通道阻滞剂(CCB)、β-受体阻滞剂、地高辛治疗旨在控制AF发作时快速心室率的“心率控制”策略。

具有里程碑意义的AFFIRM研究对具有高卒中及死亡风险的AF患者两种主流长期治疗策略进行比较。患者被随机分派至两组，分别给予电复律、抗心律失常药物等维持窦律治疗以及在不干预AF情况下仅控制心室率的治疗[9]。结果显示心律控制策略和心率控制策略相比没有提高患者生存率，意向性治疗分析显示AF患者心律控制治疗较心率控制治疗无明显生存优势，且心率控制治疗具有药物不良反应风险相对较低等潜在优势[12]。最近有多中心随机对照试验证实，和心率控制策略相比，心律控制策略不能降低AF及CHF患者心血管相关死亡率[13,17]。心律控制治疗获益缺乏可归因于抗心律失常药的不良反应以及维持窦律的有限作用。尽管其后的亚组分析证实地高辛提高死亡风险。然而AFFIRM研究的入选对象为包括合并CHF在内的死亡风险本身较高的患者[6]。因此，当前AF的治疗倾向于心率控制策略，并且因其策略精简、花费低廉、副作用少尤其适用于无症状患者。然而，地高辛具有治疗指数小、潜在的可引发致死性室性快速型心律失常和严重的心动过缓等特性，导致其临床应用备受争议[8,18]。

大型观察性研究提示地高辛可作为全因死亡及心血管死亡的重要预测因素[6,9,11]。现有研究已经证实地高辛血药浓度的上升和患者总体死亡率的提高存在关联，血液透析患者地高辛的应用和升高的死亡率有关，地高辛的代谢与蓄积正受到格外关注[8]。此外，死亡率的升高是否源于残留血药引发的混杂效应而非地高辛固有毒性至今尚未明确[9]。

AFFIRM研究为地高辛应用于AF治疗的安全性评估提供了大量临床数据。近期有研究以AF合并或未合并CHF的患者(射血分数<40%的非充血性心力衰竭患者同时入选)为研究对象，通过分析AFFIRM试验数据以探究地高辛能否用于全因死亡率、心血管死亡率以及心律失常相关死亡率的预测。该研究显示：地高辛与AF患者全因死亡率的升高存在关联，该关联无关性别，无关是否合并CHF。其中合并CHF的地高辛组AF患者死亡率提高41%，未合并CHF的地高辛组AF患者死亡率提高37%。该研究有效控制了各种可能和死亡率潜在相关的合并症，并且关注到性别因素的作用[19]。该结论与早些时期的RIKS-HIA研究成果一致。RIKS-HIA研究以AF患者、CHF患者以及AF合并CHF患者为入组对象，比较应用地高辛治疗的试验组患者与未应用地高辛治疗的对照组患者1年期结局的差异。应用地高辛治疗的4 426位无CHF病史的AF患者全因死亡率较之对照组显著升高，该研究结果提示长期应用地高辛是未合并CHF的AF患者死亡的独立危险因子[6]。

心率控制策略的主要目标是缓解症状以及避免可致心肌病的持续性快速心室率。地高辛具有拟副交感效应，可通过房室结产生减慢心率、维持缓慢心率的作用。理论上地高辛因其正性肌力以及神经激素调节作用适用于AF合并CHF患者。DIG研究的后续分析提示窦性心律时地高辛也可通过减慢心率而受益。但是当机体处于交感紧张的情况下，地高辛控制快速心室率的效果十分有限。心功能正常的AF患者主要受累于地高辛潜在的致心律失常作用，地高辛可能加剧的神经激素调节紊乱、肌肉收缩异常在此类患者中则不明显。合并AF的CHF患者可能发生短期内心功能急剧恶化、频繁的电解质波动以及可以增强地高辛毒性敏感性的不同程度急性肾脏损伤，地高辛的获益可能被有害效应抵消[20]。另外，由于患者普遍非地高辛单药治疗，其他药物导致的循环容量变化、电解质紊乱、药物消除特性改变等药物相互作用可以增加地高辛产生致死性快速型及缓慢型心律失常的风险。在新近的PALLAS研究中，决奈达隆与死亡率的升高有关，其原因可部分归结于决奈达隆与地高辛的相互作用[21]。

因此，地高辛对于大多数患者而言并非控制快速心室率的理想用药。心率控制治疗以地高辛及β-受体阻滞剂双药联合为宜，如此可通过降低使用剂量从而提高耐受性并且减低毒性风险[1]。对于持续性AF患者，宽松的心率控制和严格的心率控制同样有效，并且前者易于实现[22]。

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