吉非替尼在晚期胰腺癌治疗中的临床价值

范国宇 刘伟

胰腺癌的发病率占恶性肿瘤的1% ～2%，全球每年有21.6万新发病例，是年死亡率最高的一种癌症，确诊晚期胰腺癌的患者平均生存期仅3～6个月［1］。胰腺癌起病隐袭，确诊时仅少数患者有手术切除的机会，术后复发率及转移率极高。由于诊断困难，病变进展迅速及缺乏有效的根治手段，诊断后仅1%～4%的患者能够存活5年。手术切除是本病最有效的手段，但仅有15%～20%的患者明确诊断后有机会接受手术治疗，其他均为局部晚期或转移性胰腺癌患者，后者5年生存率小于1%。目前分子靶向治疗的兴起为胰腺癌的治疗提出了新的路径。吉非替尼被批准用于非小细胞肺癌的单药治疗。厄罗替尼(Tarceva)在临床Ⅰ/Ⅱ期的临床研究证明对胰腺癌有效［2］。国外相关文献报道，吉非替尼也可用于胰腺癌的治疗。李俊生等［3］人通过体外实验证明吉非替尼明显抑制胰腺癌细胞的克隆能力，不仅抑制EGFR诱导的克隆形成，对细胞的基础克隆形成能力也有抑制作用，同时证实，吉非替尼抑制了胰腺癌细胞的侵袭能力，在较高浓度时几乎完全被抑制，胰腺肿瘤中有I型人表皮生长因子受体(EGFR)的过度表达［4，5］，并且与疾病进展和预后不佳相关。本文采用吉非替尼(Iressa)治疗晚期胰腺癌取得了较好的结果，现报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料 收集2011年2月至2012年1月，本院收治的16例晚期胰腺癌患者，其中女7例，男9例;年龄55～70岁，平均年龄61岁。所有患者均经组织病理学或细胞学诊断，影像学至少有一个可以测量的病灶作为目标病灶。其中7例患者分别接受过奥沙利铂、氟尿嘧啶、健择单药或联合治疗，疗效不佳。在前次治疗停止4周后，开始本次治疗。所有患者卡氏评分≥70分，在接受治疗时血常规、肝、肾功能、心肌酶、血糖和心电图均正常。签署书面知情同意书。

1.2 治疗方法 吉非替尼(Iressa)口服500 mg/d，4周后进行疗效评价。在应用过程中，除非出现不可耐受的副反应或病情进展，否则吉非替尼不停药。

1.3 评价标准 客观疗效按WHO标准评价。分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。临床受益率的疗效评定标准:镇痛药用量减少≥50%，需每日记录;疼痛强度减轻≥50%，需每日评定，采用疼痛记忆评定卡(MPAC)评定，记分范围为0～100，每周总结;体力状况改善≥20，需每周评定，采用卡氏评分法评定;患者体重增加≥7%，而非体液潴留者，需每日称量。具有以上一项指标改善，持续4周以上，且无其他指标恶化者，评价为临床受益病例。副反应按照WHO抗癌药物急性和亚急性毒性反应标准进行评价。

2 结果

2.1 病例治疗情况 16例患者中，有2例患者只完成了2周的治疗，因经济情况退出治疗;14例均完成了4周的治疗。吉非替尼剂量未做调整。

2.2 治疗疗效评价 从2011年2月至2012年1月，成功应用吉非替尼治疗的14例患者中，4周后评价:CR 1例，PR 4例，SD 4例，D 5例，有效率为 35.71%(5/14)，定率为28.57%(4/14)。其中有效及稳定的9例患者目前仍在服用吉非替尼治疗。达到CR的患者口服吉非替尼已经12周。

2.3 临床受益评估 14例患者中，临床受益率9/14(64.29%)，主要表现为患者疼痛评分改善≥50%以上，镇痛药用量减少≥50%，体力状况改善≥20%。

2.4 不良反应 全部患者均进行安全性评估。不良反应主要为1级和2级的皮疹、腹泻、口腔炎、白细胞数减少、血红蛋白下降，及恶心、呕吐、转氨酶轻度升高等，未出现3～4级的毒副反应及治疗相关死亡病例。其中皮疹发生10例(71.43%)，有效的9例患者有8例发生皮疹。

3 讨论

自从靶向治疗药物问世后，胰腺癌靶向治疗就一直是研究的热点，体内外实验证明胰腺癌组织细胞中有表皮生长因子受体(EGFR)的表达［6，7］。其表达与胰腺癌预后密切相关，有学者发现血管内皮生长因子高表达胰腺癌患者的生存期较短［8］。吉非替尼是一种小分子苯胺喹啉类化合物，是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，表皮生长因子受体 EGFR酪氨酸家族起到把细胞外信号转导到细胞内的作用，增加了肿瘤细胞的增殖，阻止凋亡，增强了其活性、黏附性和侵袭性，EGFR转导的信号在肿瘤进展中如肿瘤血管生成、远处播散和抑制凋亡等过程都起了关键性作用。EGFR酪氨酸激酶EGFR-TK受体介导的信号传导途径可以促进肿瘤细胞的增殖，针对EGFR的靶向治疗可以有效地抑制肿瘤细胞的增殖及血管生成。吉非替尼口服给药方便，生物利用度约60%，半衰期为41 h，主要在肝脏代谢，患者耐受性良好。临床研究针对EGFR和它的信号转导的靶向治疗能抑制肿瘤细胞的增殖、血管生成和DNA损伤修复。

由于我们刚刚开始本项研究，积累的病例数和随访时间都不足，无法统计一年生存期，但研究结果显示有效率及稳定率和临床受益率仍令人鼓舞，特别是在达到CR的患者和1例PR、及1例SD的患者，过去曾接受过健择，草酸铂，5-FU等药物单药或联合化疗，出现耐药，但在应用吉非替尼治疗后仍有效。综上所述，吉非替尼在晚期胰腺癌治疗中有明确的临床价值，是一个有效的方案，毒性反应可以耐受。但受益者仅有部分，说明在胰腺癌发展过程中不仅有EGFR的突变，还涉及其他基因的改变。不仅如此，EGFR本身序列的改变也会影响吉非替尼的治疗反应，对于胰腺癌的治疗仍然任重而道远。

［1］ Jema A，Siegel R，Ward E，et al Cancer statistics．CA Cancer J Clin，2006，56(2):106-13．

［2］ De Jager J，Stebbing J.Erlotinib or capecitabine with gemcitabine in pancreatic cancer．Future Oncol，2006，2(2):161-163．

［3］ 李俊生，汤文浩.吉非替尼对胰腺癌细胞克隆形成与体外侵袭能力的影响及机制.中国消化杂志，2006，26(11):773-774．

［4］ Fjallskog MLH，Lejonklou MH，Oberg KE，et al.Expression of molecular targets for tyrosine kinase receptor antagonistsin malignant endocrine pancreatic tumors．Clin Cancer Res，2003，9(4):l469-1473．

［5］ Tobita K，KijimaH，Dowaki S，et al.Epidermal growth factor receptor expression in human pancreatic cancer:significance for liver metastasis．Int J Mol Med，2003，11(3):305-309．

［6］ Xiong HQ.Molecular targetnig therapy of pancreatic cancer．Cancer Chemother Pharmacol，2004，54(suppl 1):69-77．

［7］ Ueda S，Ogata S，Tsud H，et al.The correlation between cytoplasmic overexpression of epidermal growth factor receptorand tumor aggressiveness:poor prognosis in patients with Pancreatic ductaladeno carcinoma．Pancreas，2004，29(1):1-8．

［8］ Longo R，Cacciamani F，Naso G，et al.Pancreatic cancer:from molecular signature to target therapy．Crit Rev Oncol Hematol，2008，68(3):197-211．