勃起功能障碍与中老年男性慢性疾病

陈鑫 万子 邓春华

勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)是指阴茎持续不能达到和维持足够的勃起以进行满意的性交。ED是中老年男性常见疾病，其患病率及严重程度随着男性年龄的增加而增加。美国麻省增龄研究(MMAS)结果显示:40～70岁的男性，其ED患病率高达52%，且随增龄而增长［1］。国内一项1591名中老年男性ED流行病学调查显示:40～59岁人群中ED患病率为30.5%，60～80岁人群中ED患病率为69.5%，提示高年龄段人群ED的发生率明显高于低年龄段人群［2］。

ED是中老年男性的一种常见疾病，但它又有别于一般的疾病。ED并不是一种孤立的疾病，它与潜在的中老年男性常见慢性疾病如心血管疾病(CVD)、高血压、糖尿病、迟发性性腺功能减退症(LOH)等密切相关。ED是中老年男性整体健康的一个重要信号。

1 ED和CVD

根据美国心脏学会2013年数据统计:1999～2009年间，CVD在美国造成的相对死亡率是32.7%，CVD目前仍然是人类第一位杀手［3］。ED与 CVD拥有相同的危险因素，如缺乏运动、肥胖、高胆固醇血症和代谢综合征。CVD相关并发症很多也存在于ED患者中，而ED患者同时也常常存在高血压、高血脂、糖尿病等症状。在一项共有7689人的中老年男性流行病调查显示:高血压人群中ED的发病率是67%;糖尿病人群中ED的发病率是71%，而两者都有ED的发病率高达77%［4］。目前研究认为内皮功能障碍(endothelial dysfunction，EnD)是 ED和CVD两者发病的共同始动环节，EnD导致一氧化氮(NO)产生减少或者是功能低下，使阴茎海绵体内血管扩张及平滑肌舒张功能障碍，在长期有害因子的作用下，内皮细胞凋亡增加并损伤脱落，动脉粥样硬化斑块形成，从而进一步导致CVD［5］。我们的临床研究也显示ED是血管内皮功能障碍的首发症状并可以成为CVD的风险预测因子［6］。

而关于ED和CVD相关性的另一个机制是Montorsi等［7］提出的“血管尺寸”假说。他们认为动脉粥样硬化是一种系统性疾病，身体不同器官病理症状的发生依赖于所供血管的管径。基于冠状动脉的管径远大于阴茎海绵体动脉并且阴茎勃起功能所具有的特殊血液动力学效应，ED的发生早于冠心病(CAD)。Rogers等［8］对 PDE5 抑制剂反应不佳的ED患者通过介入血管造影的方法研究发现:这些患者阴部内动脉和冠状动脉具有相似的病理改变，即动脉粥样斑块梗阻引起的血管狭窄。阴部内动脉和冠状动脉血管直径相当，而海绵体动脉作为阴部内动脉的分支，直径更小，据此我们可以推测ED发病早于CAD，可以作为CAD的早期预测因子。最近更新的普林斯顿共识(Ⅲ版)着重强调了血管性ED在CVD中的预测价值:ED发病通常早于CAD发病2～5年，它不仅和CVD享有共同的风险因子，而且是心脑血管疾病的独立预测因子，在心血管疾病、CAO、卒中的早期预防中有重大意义［9］。

2 ED和糖尿病

糖尿病是ED的一个主要风险因子，糖尿病患者ED的发生率是正常人群的1.9～4倍，发病年龄比正常人群早10年。

糖尿病患者ED的发生是一个复杂的多因素过程，现有研究认为糖尿病勃起功能障碍(DED)的始发及核心发病机制为阴茎海绵体血管内皮功能障碍。我们通过研究DED大鼠模型证实其海绵体内皮细胞内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、血管内皮生长因子(VEGF)及其受体表达均下降［10］，NO 释放减少将进一步导致阴茎海绵体血管内皮细胞功能障碍，内皮细胞凋亡增加，之后可造成海绵体血管收缩、管壁增高、血栓形成导致小动脉和毛细血管管腔狭窄，海绵体组织慢性缺血缺氧，最终导致 ED。Eringa等［11］指出了2型糖尿病导致的特异性内皮功能障碍的3种机制:内皮细胞胰岛素传导通路损害、血管周围脂肪细胞分泌脂肪因子及炎症因子造成的损伤和高血糖对内皮细胞的直接损害，这些病理因素都将引起内皮功能障碍，从而导致DED。

DED的另一个重要机制是糖尿病所产生的高级糖基化终末产物和氧自由基造成的损伤。高级糖基化终产物(advanced glycation endproducts，AGEs)是在长期的高血糖环境下葡萄糖与蛋白质和脂质或核酸发生的非酶糖基化而形成的不可逆的毒性产物，它能与血管胶原共价结合，导致血管壁增厚、血栓形成和内皮功能障碍［12］。Banting奖得主 Brownlee［13］提出了糖尿病并发症的统一机制:氧化应激学说，大量文献报道氧化应激在DED的发病中起重要作用。在糖尿病患者及其糖尿病动物模型的阴茎组织中均发现有高水平的超氧化物，氧化应激损伤了阴茎组织中eNOS的活性导致神经元和内皮细胞合成NO的减少，增加了海绵体组织细胞凋亡和纤维化，导致细胞脂膜的过氧化损伤和DNA损伤，这些因素共同导致了DED的发生［14］。近期关于糖尿病活性氧簇(ROS)的产生机制和来源有了进一步的研究进展，在糖尿病小鼠ED模型中发现经过Ang1变体治疗后，NADPH酶亚型p47phox显著下降，这提示 NADPH酶是ROS 的重要来源［15］。

一氧化氮合成酶解偶联(NOS uncoupling)机制是指NOS合成NO的下降同时伴随超氧化物合成增加。

DED目前缺乏理想的治疗方法，我们以往临床研究发现非器质性ED年轻患者中已经存在着糖代谢紊乱和亚临床型EnD的存在，糖化血清蛋白(GSP)有可能作为未来ED的预测指标［16］。因此早期发现ED的危险因子，预防DED的发生具有重大意义。干细胞治疗DED成为近年来的研究热点，我们及其他学者研究发现干细胞可分化并替代受损或死亡的海绵体组织细胞，并可通过旁分泌一些生长因子来促进功能受损的海绵体组织细胞进行修复，而骨髓间充质干细胞(BMSCs)和脂肪干细胞(ADSCs)因其取材容易，成为临床干细胞治疗较为理想的种子细胞。干细胞治疗DED在大量的动物体内实验研究中已经取得一定的效果，目前已经逐渐用于临床试验［17］。随着对干细胞生物特性研究的不断深入，干细胞治疗将表现出更为广泛的应用前景。

3 ED和LOH

LOH是一种与年龄增长密切相关的临床和生物化学综合征，其特征是有一定的临床症状和血清睾酮水平降低。中老年男性睾酮水平随着年龄的增长而逐渐下降，有研究表明，男性总睾酮(TT)与游离睾酮(FT)分别以每年0.4%和1.2%的速度下降。美国巴尔的摩纵向老龄化研究结果显示:＞80岁男性LOH的发生率是＜50岁男性的5～10倍。如果以总睾酮＜11.3 nmol/L为界限值判定中老年男性LOH，则50岁、60岁、70岁和80岁各组的LOH发生率分别为12%、19%、28%和49%;如果以游离睾酮指数(FTI)＜0.153为界限值，各年龄组的LOH发生率分别为9%、34%、68%和91%［18］。中老年男性睾酮缺乏常常导致性欲低下甚至无性欲。近期新英格兰医学杂志公布了涉及欧洲8个中心3369人LOH的调查研究结果:在调查问卷35个相关症状问题中，有9个症状和睾酮缺乏相关，而在无症状组和有症状组比较具有显著性差异的3个症状分别是:晨间勃起减少;性欲减退及勃起功能障碍，均和男性性功能障碍相关［19］。而在一项男性平均年龄为50岁的前瞻性研究中，Somani及其同事发现在诊断为ED的患者中，27%同时存在性腺功能低下并伴随有睾丸体积的下降和性欲低下［20］。这些研究均说明了中老年男性LOH和ED具有密切的相关性。

目前关于LOH的机制尚不完全清楚，其可能机制是睾丸间质细胞(Leydig cell)数量减少和功能下降。随着年龄增长，男性睾丸退行性改变并出现睾丸纤维化及血液灌注不足，Leydig细胞数量逐渐减少并伴随有胞内线粒体和滑面内质网空泡化，对促性腺激素的反应降低，睾酮合成相关酶系的活性下降，造成Leydig细胞合成和分泌睾酮的功能下降。另一机制是中老年男性下丘脑-垂体-睾丸轴系功能减退。目前认为虽然衰老不会影响垂体分泌黄体生成激素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，但LH分泌的脉冲频率增加但变得不规则而且振幅减小，睾丸中的Leydig细胞对LH刺激的反应降低导致睾酮分泌减少［21］。最后在糖尿病、代谢综合征中均观察到了睾酮缺乏，而睾酮缺乏又与很多CVD危险因子相关，所以推测睾酮在代谢稳态维持方面起到了重要的作用，胰岛素抵抗、高血糖、脂代谢异常、炎性细胞因子、内皮功能障碍等机制可能导致了LOH的发生。

雄激素缺乏可以导致男性性欲降低和 ED，Traish［22］详细论述了雄激素在维持阴茎结构和调节勃起生理功能方面起到了重要的作用。雄激素能够调节人盆腔神经节的结构和功能说明雄激素是通过作用于副交感神经节后神经元控制勃起功能，雄激素在维持阴茎海绵体神经和背神经结构和功能方面起到重要作用。

4 ED和下尿路症状(LUTS)

LUTS和ED都是影响中老年男性生活质量的常见病，目前认为两者有密切的相关性。MSAM-7调查研究显示:在12815名50～80岁男性中，90%人群存在LUTS，其中48.7%存在ED，而完全不能勃起的人群为10%。在排除糖尿病、高血压、心脏病等两者共存疾病后，在各年龄组中，ED和LUTS症状的严重程度密切相关［23］。同年联合4国的UrEpik研究调查了4800名40～79岁的中老年男性中LUTS和ED的关系，再次明确了两者具有相关性，这种相关性不能单纯用年龄及其共患病来解释［24］。

关于LUTS和ED的相关机制的假说如下:目前研究认为EnD在LUTS和良性前列腺增生症(BPH)中起了重要作用，NOS/NO产生的减少是其关键因素。大量研究证明在下尿路(前列腺基质细胞、内皮细胞、尿道、膀胱)中广泛存在着α1肾上腺素能受体，在BPH患者中这些受体表达上调。阴茎疲软的机制也是通过激活阴茎血管和平滑肌上的α1肾上腺素能受体，从而产生去甲肾上腺素导致阴茎组织收缩，勃起消退。因此α1肾上腺素能受体上调的机制可能也在LUTS和ED密切相关性中起到了重要的作用。

综上所述，中老年男性中常见的慢性疾病如 CVD、糖尿病、LOH和LUTS均和ED密切相关，它和冠心病享有共同的风险因子。ED虽然是一种良性疾患，但是它可能影响患者的身体和心理健康，并对患者及其配偶的生活质量造成严重影响。2013年的EAU对ED和早泄指南明确指出“轻症ED是相关潜在疾病的一个重要风险指标，是中老年男性健康的晴雨表和风向标”。临床医生在遇到初诊主诉为ED的中老年患者，切勿掉以轻心，应对与ED密切相关的以上共患疾病进行筛查，从而做到早发现、早治疗，这对维护中老年男性健康、提高重大疾病预警以及节省社会医疗资源均有重大的现实意义。

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